Uno studio ha trovato un nuovo obiettivo farmacologico inaspettato per la leucemia mieloide acuta (LMA) che potrebbe aprire nuove strade per sviluppare trattamenti efficaci contro questa malattia potenzialmente letale.
I ricercatori del Wellcome Trust Sanger Institute, del Gurdon Institute e dei loro collaboratori, hanno dimostrano che l‘inibizione del gene METTL3 distrugge le cellule della LMA umane e di topo, senza danneggiare le cellule sane del sangue.
( Vedi anche:Enasidenib efficace nel trattamento della leucemia mieloide acuta resistente o recidivante).
Riportato sulla rivista Nature ieri (27 novembre), lo studio rivela perché METTL3 è necessario per la sopravvivenza delle cellule LMA, decifrando il nuovo meccanismo utilizzato per regolare diversi altri geni della leucemia.
La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tumore del sangue aggressivo che colpisce persone di tutte le età, che spesso richiede mesi di chemioterapia intensiva e ricoveri ospedalieri prolungati. Si sviluppa nelle cellule del midollo osseo portando a infezioni e sanguinamento potenzialmente letali. I trattamenti per questa condizione sono rimasti invariati per decenni.
Per identificare potenziali nuovi modi di trattare la leucemia mieloide acuta, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di modifica del gene CRISPR-Cas9. Hanno creato cellule leucemiche di topo con mutazioni nei geni che possono essere presi di mira nelle cellule LMA umane e hanno testato sistematicamente ciascun gene, trovando quelli che erano essenziali per la sopravvivenza della LMA.
I ricercatori hanno individuato 46 possibili geni candidati, molti dei quali producono proteine che potrebbero modificare l’RNA. Tra questi, METTL3 era uno dei geni con l’effetto più forte. I ricercatori hanno scoperto che mentre il gene era essenziale per la sopravvivenza delle cellule LMA, non era necessario per le cellule sane del sangue, rendendolo un buon potenziale bersaglio farmacologico.
Il Professor Tony Kouzarides, capo del progetto congiunto del Gurdon Institute e Università di Cambridge, ha dichiarato: ” Nuovi trattamenti per la leucemia mieloide acuta sono disperatamente necessari e siamo alla ricerca di geni che possono essere buoni bersagli farmacologici. Abbiamo identificato l’enzima metil transferasi METTL3 come un obiettivo perseguibile contro la LMA. Il nostro studio ispirerà gli sforzi farmaceutici per trovare farmaci che inibiscano specificamente METTL3 nel trattamento della leucemia mieloide acuta”.
Per produrre proteine in una cellula, il DNA viene trascritto in RNA messaggero, che viene poi tradotto nelle proteine di cui la cellula ha bisogno. Tuttavia, le modifiche all’RNA possono controllare se una proteina viene prodotta. Questo è un tipo di regolazione genica recentemente scoperto, chiamato RNA editing.
Avendo trovato un potenziale obiettivo in METTL3, i ricercatori hanno studiato come funzionava. Hanno scoperto che la proteina prodotta da METTL3 era legata a 126 geni diversi, compresi molti necessari per la sopravvivenza delle cellule LMA. Quindi, quando venivano prodotti RNA, la proteina METTL3 aggiungeva gruppi metilici alla loro sezione centrale, qualcosa che non era stata precedentemente osservata.
I ricercatori hanno scoperto che questi gruppi metilici centrali aumentavano la capacità degli RNA di essere tradotti in proteine. Hanno poi dimostrato che quando METTL3 è stato inibito, nessun gruppo metilico è stato aggiunto all’RNA. Questo ha impedito la produzione delle loro proteine essenziali alle cellule della LMA, che hanno iniziato a morire.
Il Dr. Konstantinos Tzelepis, uno dei primi autori dello studio del Wellcome Trust Sanger Institute, ha dichiarato: “Questo studio ha scoperto un meccanismo completamente nuovo di regolazione genica nella leucemia mieloide acuta che opera attraverso le modifiche dell’RNA. Abbiamo scoperto che inibire l’attività della metil transferasi di METTL3 fermerebbe la traduzione di un intero insieme di proteine di cui la leucemia ha bisogno. Questo meccanismo mostra che un farmaco per inibire la metilazione potrebbe essere efficace contro la LMA, senza influenzare le cellule normali”.
Il Dr George Vassiliou, capo progetto congiunto del Sanger Institute e consulente ematologo presso l’Università degli Studi di Cambridge, NHS Trust, ha dichiarato: 2 la leucemia mieloide acuta è una malattia temuta che colpisce le persone in tutto il mondo. I nostri trattamenti non sono cambiati da decenni e i risultati rimangono mediocri per la maggioranza di pazienti. Cercando nuovi modi per trattare la malattia, in METTL3 abbiamo trovato un nuovo eccitante obiettivo farmacologico. Speriamo che questa scoperta porti a trattamenti più efficaci che miglioreranno la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti con LMA”.
Fonte: Nature
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