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Il cervello umano ha un debole per i dolci e brucia quasi un quarto di zucchero del corpo o glucosio, ogni giorno. Ora, i ricercatori del Gladstone Institutes e dell’UC San Francisco (UCSF) hanno gettato nuova luce su come esattamente i neuroni, le cellule che inviano segnali elettrici attraverso il cervello, consumano e metabolizzano il glucosio, nonché su come queste cellule si adattano alle carenze di glucosio.
In precedenza, gli scienziati avevano sospettato che gran parte del glucosio utilizzato dal cervello fosse metabolizzato da altre cellule cerebrali chiamate glia, che supportano l’attività dei neuroni.
“Sapevamo già che il cervello richiede molto glucosio, ma non era chiaro quanto i neuroni stessi si affidassero al glucosio e quali metodi usassero per abbattere lo zucchero”, afferma Ken Nakamura, MD, Ph.D., ricercatore associato a Gladstone e autore senior del nuovo studio pubblicato sulla rivista Cell Reports. “Ora, abbiamo una comprensione molto migliore del carburante di base che fa funzionare i neuroni”.
Studi precedenti hanno stabilito che l’assorbimento del glucosio da parte del cervello è diminuito nelle prime fasi delle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson. Le nuove scoperte potrebbero portare a nuovi approcci terapeutici per queste malattie e contribuire a una migliore comprensione di come mantenere sano il cervello mentre invecchia.
Zucchero semplice
Molti alimenti che mangiamo vengono scomposti in glucosio, che viene immagazzinato nel fegato e nei muscoli, trasportato in tutto il corpo e metabolizzato dalle cellule per alimentare le reazioni chimiche che ci tengono in vita.
Gli scienziati hanno discusso a lungo su cosa succede al glucosio nel cervello e molti hanno suggerito che i neuroni stessi non metabolizzano lo zucchero. Hanno invece proposto che le cellule gliali consumino la maggior parte del glucosio e quindi alimentino i neuroni indirettamente passando ad essi un prodotto metabolico del glucosio chiamato lattato. Tuttavia, le prove a sostegno di questa teoria sono scarse, in parte a causa di quanto sia difficile per gli scienziati generare colture di neuroni in laboratorio che non contengano anche cellule gliali.
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Il gruppo di Nakamura ha risolto questo problema utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte (cellule iPS) per generare neuroni umani puri. La tecnologia cellulare IPS consente agli scienziati di trasformare le cellule adulte raccolte da campioni di sangue o pelle in qualsiasi tipo di cellula del corpo.
Quindi, i ricercatori hanno mescolato i neuroni con una forma etichettata di glucosio che potevano tracciare, anche se era scomposta. Questo esperimento ha rivelato che i neuroni stessi erano in grado di assorbire il glucosio e di trasformarlo in metaboliti più piccoli.
Per determinare esattamente in che modo i neuroni utilizzavano i prodotti del glucosio metabolizzato, il team ha rimosso due proteine chiave dalle cellule utilizzando l’editing genico CRISPR. Una delle proteine consente ai neuroni di importare il glucosio e l’altra è necessaria per la glicolisi, la via principale attraverso la quale le cellule tipicamente metabolizzano il glucosio. La rimozione di una di queste proteine ha fermato la scomposizione del glucosio nei neuroni umani isolati.
“Questa è la prova più diretta e chiara che i neuroni stanno metabolizzando il glucosio attraverso la glicolisi e che hanno bisogno di questo carburante per mantenere i normali livelli di energia”, afferma Nakamura, che è anche Professore associato presso il Dipartimento di neurologia dell’UCSF.
Immagine: astratto grafico-Credito: Cell Reports (2023).
Alimentare l’apprendimento e la memoria
Il gruppo di Nakamura si è poi rivolto ai topi per studiare l’importanza del metabolismo neuronale del glucosio negli animali viventi. Hanno ingegnerizzato i neuroni degli animali, ma non altri tipi di cellule cerebrali, in modo che non avessero le proteine necessarie per l’importazione di glucosio e la glicolisi. Di conseguenza, i topi hanno sviluppato gravi problemi di apprendimento e memoria mentre invecchiavano.
“Ciò suggerisce che i neuroni non solo sono in grado di metabolizzare il glucosio, ma si affidano anche alla glicolisi per il normale funzionamento”, spiega Nakamura.
“È interessante notare che alcuni dei deficit che abbiamo visto nei topi con glicolisi compromessa variavano tra maschi e femmine”, aggiunge. “Sono necessarie ulteriori ricerche per capire esattamente perché”.
Myriam M. Chaumeil, Ph.D., Professore associato presso UCSF e co-autore corrispondente del nuovo lavoro, ha sviluppato approcci di neuroimaging specializzati, basati su una nuova tecnologia chiamata carbonio-13 iperpolarizzato, che rivelano i livelli di alcuni prodotti molecolari. L’imaging del suo gruppo ha mostrato come il metabolismo del cervello dei topi è cambiato quando la glicolisi è stata bloccata nei neuroni.
“Tali metodi di neuroimaging forniscono informazioni senza precedenti sul metabolismo cerebrale”, afferma Chaumeil. “La promessa dell’imaging metabolico per informare la biologia fondamentale e migliorare l’assistenza clinica è immensa; resta ancora molto da esplorare“.
I risultati dell’imaging hanno contribuito a dimostrare che i neuroni metabolizzano il glucosio attraverso la glicolisi negli animali viventi. Hanno anche mostrato il potenziale dell’approccio di imaging di Chaumeil per studiare come cambia il metabolismo del glucosio negli esseri umani con malattie come l‘Alzheimer e il Parkinson.
Infine, Nakamura e i suoi collaboratori hanno sondato il modo in cui i neuroni si adattano quando non sono in grado di ottenere energia attraverso la glicolisi, come potrebbe accadere in alcune malattie del cervello.
Si è scoperto che i neuroni usano altre fonti di energia, come la relativa molecola di zucchero galattosio. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che il galattosio non era una fonte di energia così efficiente come il glucosio e che non poteva compensare completamente la perdita del metabolismo del glucosio.
“Gli studi che abbiamo condotto hanno posto le basi per una migliore comprensione di come il metabolismo del glucosio cambia e contribuisce alla malattia“, afferma Nakamura.
Il suo laboratorio sta pianificando studi futuri su come il metabolismo neuronale del glucosio cambia con le malattie neurodegenerative, in collaborazione con il team di Chaumeil e su come le terapie basate sull’energia potrebbero colpire il cervello per potenziare la funzione neuronale.
Fonte:Cell Reports
