Scienziati provenienti dall’ Università di Berna hanno scoperto un meccanismo molecolare che è responsabile della degenerazione delle cellule di Purkinje nel cervelletto, in una malattia neurodegenerativa chiamata atassia spinocerebellare di tipo 1.
I risultati dello studio, pubblicato sulla rivista scientifica Neuron. aprono nuove strade per il futuro trattamento di disturbi degenerativi.
La degenerazione o la perdita di neuroni nella regione del cervello che controlla la coordinazione muscolare (cervelletto), provoca l’atassia. I sintomi includono perdita di coordinazione volontaria di movimenti muscolari e la comparsa di disbasia, perdita di equilibrio e problemi di linguaggio. Le atassie cerebellari sono malattie degenerative progressive che si verificano negli adulti sporadicamente o possono essere ereditarie. La maggior parte dei casi di atassia cerebellare sono sporadici. Il meccanismo causale dello sviluppo di questa condizione rimane ancora ampiamente sconosciuto e questo ha ostacolato lo sviluppo di terapia adeguate.
Tuttavia, entrambi i casi di atassia cerebellare, sporadici e ereditari, presentano caratteristiche fisiopatologiche comuni come la degenerazione specifica dei principali neuroni cerebellari, le cellule di Purkinje.
( Le Cellule di Purkinje o neuroni di Purkinje sono una classe di neuroni GABAergici (ovvero utilizzanti il neurotrasmettitore GABA) situati nella corteccia cerebellare, più precisamente nella parte intermedia della stessa, lo strato gangliare. Sono neuroni inibitori che regolano i movimenti complessi e coordinati, impedendo un movimento troppo brusco. Prendono il nome dall’ anatomista ceco Jan Evangelista Purkyně, che le individuò – tra le prime cellule nervose – nel 1837).
Il team di Smita Saxena dell’ Istituto di Biologia Cellulare presso l’Università di Berna ha cercato di scoprire il potenziale meccanismo coinvolto nella degenerazione delle cellule di Purkinje nell’ atassia spinocerebellare di tipo 1 (SCA1), una rara, incurabile, malattia neurodegenerativa ereditaria, utilizzando modelli di topo della malattia.
Insieme al primo autore Céline Ruegsegger, i ricercatori hanno eseguito uno screening di base di proteine delle cellule di Purkinje per identificare i cambiamenti che si verificano in questi neuroni al momento della comparsa dell’atassia. Il team ha scoperto alterazioni ampie nelle sinapsi e ha individuato una riduzione della proteina sinaptica Homer-3 che è presente principalmente nelle sinapsi delle cellule di Purkinje.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che il decremento di Homer-3 è legato alla alterazione di un importante percorso di segnale mTORC1. Questa via di segnale è responsabile della regolazione dell’ espressione di proteine sinaptiche come Homer-3.
Questo meccanismo cellulare nel cervelletto dei topi SCA1 porta in modo specifico alla degenerazione delle cellule di Purkinje.
Dopo l’identificazione della riduzione di Homer-3 nel corso della malattia, Céline Ruegsegger e Saxena ha cercato di stabilire il suo ruolo causale nello sviluppo della malattia. Utilizzando un approccio di terapia genica ha reintrodotto Homer-3 espressione nelle cellule di Purkinje di topi SCA1.Questo ha rallentato lo sviluppo dell’ atassia, alleviato i sintomi associati alla perdita di coordinazione motoria e equilibrio e ripristinato la funzionalità delle cellule di Purkinje.
“È interessante precisare che è noto da tempo che le alterazioni della via di segnale mTORC1 nel cervelletto, durante lo sviluppo, sono associate al comportamento autistico e disordine intellettuale”, ha detto Saxena. “Nel nostro studio, abbiamo scoperto che vie di segnalazione simili possono anche essere coinvolte nell’ atassia cerebellare adulta associata a malattie degenerative come la SCA1. Si tratta di un importante passo avanti nella comprensione del processo coinvolto in disturbi dello sviluppo e degenerativi e identifica un potenziale nuovo bersaglio terapeutico per il futuro”.
- Céline Ruegsegger, David M. Stucki, Silvio Steiner, Nico Angliker, Julika Radecke, Eva Keller, Benoît Zuber, Markus A. Rüegg, Smita Saxena.Impaired mTORC1-Dependent Expression of Homer-3 Influences SCA1 Pathophysiology. Neuron, 2016; 89 (1): 129 DOI:10.1016/j.neuron.2015.11.033
