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Il microambiente protettivo fornisce alle cellule leucemiche con espressione insufficiente dei geni BRCA1 e BRCA2, oltre ai nutrienti anche la capacità di resistere ai farmaci antitumorali inibitori di PAR.
L’imballaggio progettato per creare un ambiente protettivo, il mix di cellule e fluidi che circondano immediatamente il midollo osseo umano, fornisce condizioni protettive e nutritive critiche per le cellule staminali ematopoietiche o che originano dal midollo osseo.
Le cellule immunitarie e altri componenti specializzati nativi di questo “microambiente” su piccola scala assicurano che le cellule staminali ematopoietiche appena emerse siano sane e funzionali.
Tuttavia, il microambiente del midollo osseo è vulnerabile alla manipolazione, in particolare nel caso della leucemia. un cancro dei tessuti emopoietici che modula la nicchia del midollo osseo per proteggere e promuovere la sopravvivenza delle cellule tumorali.
Ora, in uno sforzo di ricerca altamente collaborativo, gli scienziati della Lewis Katz School of Medicine della Temple University (LKSOM) mostrano che questo ambiente protettivo fornisce anche alle cellule leucemiche con espressione insufficiente dei geni BRCA1 e BRCA2, la capacità di resistere ai farmaci antitumorali inibitori di PARP. Questa resistenza, hanno scoperto i ricercatori, dipende dalla sovraespressione di una molecola nota come chinasi del recettore beta del fattore di crescita trasformante (TGFßR), che si trova sulla superficie delle cellule leucemiche.
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Il nuovo studio, pubblicato online il 6 ottobre sulla rivista Cell Reports e che coinvolge ricercatori di più istituzioni negli Stati Uniti e all’estero, è il primo a dimostrare che la resistenza agli inibitori di PARP nella leucemia può essere superata combinando l’inibizione di PARP con il blocco della attivazione di TGFßR chinasi.
“Le cellule leucemiche di solito risiedono in due ambienti del corpo, il midollo osseo e il sangue“, ha spiegato Tomasz Skorski, MD, Ph.D., DSc, Professore di Microbiologia e Immunologia, Professore associato presso l’Istituto Fels per la ricerca sul cancro e Biologia molecolare presso LKSOM e ricercatore senior dello studio. “Ricerche precedenti hanno dimostrato che le cellule leucemiche che mostrano carenza di proteine BRCA1 e BRCA2 sono sensibili all’inibizione di PARP mentre circolano nel sangue. Abbiamo scoperto che le stesse cellule leucemiche sono resistenti agli inibitori nel microambiente del midollo osseo“.
Gli inibitori di PARP innescano un fenomeno noto come “letalità sintetica” nelle cellule tumorali. Uccidono le cellule maligne spegnendo uno specifico meccanismo di riparazione del DNA e sono efficaci soprattutto contro le cellule con mutazioni del gene BRCA1 e BRCA2, in cui il meccanismo di ricombinazione omologa della riparazione del DNA è già stato disabilitato.
Il Dottor Skorski e colleghi hanno studiato l’impatto meccanicistico del microambiente del midollo osseo sulla resistenza agli inibitori di PARP in cellule leucemiche con deficit di BRCA1 / 2 derivate da pazienti umani e topi portatori di leucemia. Le cellule sono state coltivate in condizioni di incubazione che imitavano il microambiente del midollo osseo, consentendo alle cellule maligne di stabilire la resistenza ai farmaci.
L’esame dei fattori nel microambiente del midollo osseo replicato ha identificato TGF-ß1 come un attore importante nella resistenza. TGF-ß1, una proteina generata dalle cellule stromali nella nicchia del midollo osseo, attiva la chinasi TGFßR. Le cellule leucemiche nel microambiente del midollo osseo sono risultate altamente sensibili al TGF-ß1, a causa dei bassi livelli di ossigeno che inducono la sovraespressione della chinasi TGFßR sulla loro superficie.
Con livelli di TGFßR chinasi notevolmente elevati nelle cellule leucemiche, i ricercatori hanno deciso di testare gli effetti dell’inibizione della TGFßR chinasi. Hanno osservato che il trattamento con molecole che bloccavano l’attivazione della chinasi TGFßR da parte del TGF-ß1 non solo interrompeva la segnalazione lungo l’asse della chinasi TGF-ß1-TGFßR, ma rendeva anche le cellule sensibili agli inibitori di PARP.
Queste osservazioni sono state effettuate negli animali, dove il target della chinasi TGFßR ha ripristinato la sensibilità delle cellule leucemiche agli inibitori di PARP. Inoltre, i topi portatori di leucemia trattati con un inibitore di PARP più un inibitore della chinasi TGFßR sono sopravvissuti più a lungo dei topi trattati solo con inibizione di PARP.
“Ora abbiamo scoperto un meccanismo centrale e costitutivo alla base della resistenza ai farmaci PARP nella leucemia”, ha detto il dottor Skorski. “E siamo andati oltre, dimostrando che la resistenza può essere superata attraverso una strategia terapeutica che combina inibitori che prendono di mira PARP e TGFßR chinasi“.
Il Dottor Skorski e colleghi hanno in programma di investigare clinicamente questa strategia.
“I farmaci che abbiamo sperimentato nella nostra ultima ricerca sono già stati approvati per l’uso nei pazienti”, ha osservato il ricercatore. “Attendiamo con impazienza future collaborazioni che ci consentiranno di tradurre nella clinica i nostri risultati sulla terapia combinata con inibitori della chinasi PARP e TGFßR”.
Fonte:Medicalxpress
