Prove recenti suggeriscono un legame tra il metabolismo del colesterolo e l’immunità innata. In caso di infezione virale, i macrofagi mostrano una ridotta sintesi del colesterolo accompagnata da una maggiore espressione dei geni antivirali, incluso l’interferone di tipo I (IFN-I).
L’IFN-I può indurre l’accumulo di 25-idrossicolesterolo (25-HC) che blocca l’ingresso virale. Tuttavia, non è chiaro se altri prodotti metabolici o enzimi associati al colesterolo regolino l’immunità innata.
Un nuovo studio pubblicato su Immunity ora fornisce importanti nuove informazioni. Il team di Wang Hongyan del Center for Excellence in Molecular and Cellular Science, Institute of Biochemistry and Cell Biology of the Chinese Academy of Sciences (CAS), in collaborazione con il Prof. Wei Bin dell’Università di Shanghai (ex PI dell’Istituto di virologia di Wuhan di CAS), ha schermato livelli di espressione di più enzimi che regolano il metabolismo del colesterolo per comprendere meglio come i metaboliti del colesterolo combattono l’infezione.
Al fine di trovare gli enzimi o i corrispondenti metaboliti del colesterolo naturale coinvolti nell’infezione antivirale, i ricercatori hanno esaminato geni espressi in modo differenziato nel tessuto epatico da pazienti infetti dal virus dell’epatite B e da topi infettati dal virus della stomatite vescicolare (VSV).
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DHCR7 (7-dehydrocholesterol reductase) è un enzima che converte 7-dehydrocholesterol (7-DHC) in colesterolo. I pazienti portatori di mutazioni Dhcr7 hanno ritardo mentale. Tuttavia, il ruolo di DHCR7 nell’immunità innata non è chiaro. Questo studio mostra che il trattamento con DHCR7 knock-out (KO) o inibitore DHCR7 può promuovere l’attivazione dell’IRF3 e la produzione di interferone di tipo I (IFNβ) per eliminare più virus in vitro o in vivo.
È interessante notare che il Tamoxifene, un farmaco chemioterapico usato per trattare il cancro al seno, è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per inibire l’attività degli enzimi DHCR7.
Questo studio rivela anche che il trattamento con Tamoxifen inibisce l’infezione da VSV e il virus Zika a livello cellulare, suggerendo una possibile applicazione di Tamoxifen come antinfettivo. I topi trattati con l’inibitore DHCR7 AY9944 hanno mostrato un aumento significativo della concentrazione sierica di 7-DHC, che promuove la fosforilazione dell’IRF3 e migliora la produzione di IFNβ nei macrofagi, proteggendo così i topi da dosi letali di VSV o del virus dell’influenza H1N1.
Inoltre, la ricerca mostra che l’infezione virale ha migliorato l’espressione di AKT3 e il trattamento con 7-DHC ha ulteriormente attivato l’AKT3.
In conclusione, questo studio rivela che entrambi gli inibitori del metabolita del colesterolo intermedio 7-DHC e DHCR7 promuovono la produzione di IFN-I e una risposta antivirale attivando AKT3 e IRF3. Questi risultati possono aiutare nello sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento delle infezioni virali.
La ricerca fornisce anche nuove intuizioni su come il metabolismo del colesterolo regola l’immunità innata.
Fonte, Cell
