(Perdita dell’udito-Immagine Credit Public Domain).
Un gene chiamato GAS2 svolge un ruolo chiave nell’udito normale e la sua assenza causa una grave perdita dell’udito, secondo uno studio condotto dai ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania.
I ricercatori, i cui risultati sono pubblicati oggi online su Developmental Cell, hanno scoperto che la proteina codificata da GAS2 è cruciale per mantenere la rigidità strutturale delle cellule di supporto nell’orecchio interno che normalmente aiutano ad amplificare le onde sonore in arrivo. Hanno dimostrato che le cellule di supporto dell’orecchio interno prive di GAS2 funzionale perdono le loro capacità di amplificazione, causando gravi danni all’udito nei topi. I ricercatori hanno anche identificato persone che hanno mutazioni GAS2 e una grave perdita dell’udito. “Gli anatomisti 150 anni fa si sono presi la briga di disegnare queste cellule di supporto con i dettagli delle loro strutture interne uniche, ma è solo ora, con questa scoperta su GAS2, che comprendiamo l’importanza di quelle strutture per l’udito normale”, dice Douglas J. Epstein, PhD, autore senior dello studio, Professore di genetica alla Penn Medicine.
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Da due a tre su 1.000 bambini negli Stati Uniti nascono con perdita dell’udito in una o entrambe le orecchie. Circa la metà di questi casi ha una causa genetica. Sebbene gli apparecchi acustici e gli impianti cocleari spesso possano aiutare, questi dispositivi raramente riportano l’udito alla normalità. Uno degli obiettivi principali del laboratorio Epstein alla Penn Medicine è lo studio dei geni che controllano lo sviluppo e la funzione dell’orecchio interno, geni che sono spesso implicati nella perdita dell’udito congenita. L’orecchio interno contiene una struttura complessa a forma di chiocciola, la coclea, che amplifica le vibrazioni delle onde sonore, le trasduce in segnali nervosi e invia quei segnali alla corteccia uditiva del cervello.
Svelare il ruolo di Gas2 nell’udito
Alcuni anni fa, il team di Epstein ha scoperto che Gas2 , la versione murina del gene GAS2 umano, è attivato negli embrioni da un altro gene noto per essere fondamentale per lo sviluppo dell’orecchio interno. Per determinare il ruolo di Gas2 in quello sviluppo, il team ha sviluppato una linea di topi in cui il gene era stato eliminato dal genoma e li ha chiamati topi Gas2 -knockout.
Alex Rohacek, PhD, un ex studente laureato nel laboratorio Epstein, è rimasto perplesso nell’osservare che i topi Gas2- knockout avevano orecchie interne con cellule e strutture che sembravano abbastanza normali. Tuttavia, gli animali, durante il test, si sono rivelati gravemente ipoudenti, con deficit alle alte frequenze sonore fino a 50 decibel, equivalenti a una perdita del 99,999% della normale energia acustica.
Tingfang Chen, PhD, borsista post-dottorato e co-primo autore dello studio, ha determinato che Gas2 è normalmente attivo all’interno delle cellule di supporto dell’orecchio interno chiamate cellule pilastro e cellule di Deiters. In queste cellule, la proteina codificata dal gene si lega a strutture tubolari flessibili chiamate microtubuli in modo da raggrupparle e stabilizzarle, irrigidendo efficacemente le cellule.
Con l’aiuto del team di collaborazione di Benjamin L. Prosser, PhD, assistente Professore di fisiologia alla Penn Medicine ed esperto di microtubuli, i ricercatori hanno scoperto che quando le cellule pilastro e le cellule di Deiters mancano di Gas2, i loro fasci di microtubuli tendono a separarsi, drammaticamente riducendo la rigidità delle cellule. Ciò risulta avere conseguenze disastrose per l’udito. All’interno dell’orecchio interno, le cellule pilastro e le cellule Dieters aiutano a formare la struttura di base della coclea e fungono da supporti fisici per le cellule chiamate cellule ciliate esterne. Le cellule ciliate esterne si muovono in risposta alle vibrazioni acustiche in entrata, essenzialmente per fornire un’amplificazione cruciale di quell’energia sonora. Gli esperimenti hanno rivelato che la perdita di rigidità del pilastro e delle cellule di Deiters, dovuta all’assenza di Gas2, degrada gravemente le proprietà di amplificazione del suono delle cellule ciliate esterne che supportano. “Abbiamo osservato che alcune delle cellule di Deiters nei topi Gas2- knockout si deformavano anche sotto la tensione dei rapidi movimenti delle cellule ciliate esterne”, ha detto Epstein.
Gli esperimenti includevano immagini sofisticate della propagazione di onde sonore nelle orecchie interne di topi normali, condotte dal collaboratore John Oghalai, MD, Presidente e Professore di chirurgia della testa e del collo di otorinolaringoiatria presso la Keck School of Medicine dell’USC.
GAS2 causa anche la perdita dell’udito umano
Curiosamente, i ricercatori non sono riusciti a trovare segnalazioni di ipoacusia congenita associata a GAS2 nella letteratura medica. Anche quando hanno indagato su colleghi in tutto il mondo che gestiscono cliniche per ipoacusia, sono tornati a mani vuote. Poi un giorno, Hannie Kremer, PhD, Professore e Presidente di otogenetica molecolare presso il Radboud University Medical Center nei Paesi Bassi, ha inviato un’e-mail a Epstein. Lei e il suo team stavano studiando una famiglia somala in cui quattro dei fratelli avevano una grave perdita dell’udito fin dai primi anni di vita. I membri della famiglia colpiti non avevano mutazioni nei geni noti per la perdita dell’udito, ma ciascuno portava due copie mutanti di GAS2. Lo studio individua quindi GAS2 come un nuovo gene associato alla perdita dell’udito negli esseri umani, il primo noto per influenzare le proprietà meccaniche delle cellule di supporto dell’orecchio interno.
“La prevalenza della perdita dell’udito nelle persone a causa delle mutazioni GAS2 resta da determinare”, ma Epstein ha osservato che questo tipo di ipoacusia congenita è comunque un bersaglio attraente per una futura terapia genica.
“In molte condizioni di ipoacusia genetica, le cellule colpite sono permanentemente danneggiate o muoiono, ma in questo caso, le cellule colpite sono intatte e plausibilmente potrebbero essere ripristinate alla normalità o quasi normalità ripristinando la funzione GAS2“, ha specificato il ricercatore che ha aggiunto che una tale terapia genica potrebbe essere utile non solo nei casi più evidenti di perdita dell’udito nella prima infanzia, ma anche nei casi – forse più numerosi – in cui le mutazioni ereditarie portano a uno sviluppo più lento della perdita dell’udito in età adulta.
Fonte:Developmental Cell
