Due composti scoperti di recente hanno mostrato risultati promettenti negli studi preclinici per il trattamento del Sarcoma di Ewing, un tumore raro che colpisce prevalentemente bambini e adolescenti.
La famiglia dei tumori di Ewing comprende diverse forme tumorali che possono essere localizzate in varie parti del corpo e che hanno un’origine comune e caratteristiche simili dal punto di vista istologico. Si sviluppano da cellule di origine neuroectodermica, cioè da quei tessuti che nell’embrione danno origine al sistema nervoso.
Sono tumori che possono insorgere a tutte le età, ma si manifestano prevalentemente nei bambini e negli adolescenti.
La maggior parte dei tumori di Ewing si sviluppano a livello delle ossa,( ma colpiscono anche i tessuti molli circostanti) in particolare in quelle del bacino, della regione toracica e delle gambe, in genere al centro delle ossa lunghe (a differenza dell’osteosarcoma che colpisce le parti terminali di tali ossa).
Diversi studi hanno permesso ai ricercatori di classificare i sarcomi in due gruppi principali:
- sarcomi con specifiche alterazioni genetiche su uno sfondo di relativamente pochi altri cambiamenti cromosomici
- sarcomi senza specifiche alterazioni genetiche su uno sfondo complesso di numerosi cambiamenti cromosomici.
Entrambi i composti scoperti, hanno dimostrato di sopprimere l’attività di EWS-FLI1, che appartiene a una classe di molecole chiamate fattori di trascrizione che giocano un ruolo chiave nella regolazione genica. I fattori di trascrizione infatti, sono responsabili del controllo di tutti i geni presenti in una cellula e lavorano insieme in grandi complessi multi-proteici per attivare o spegnere i geni.
Il Sarcoma di Ewing contiene un fattore di trascrizione che si produce a causa della traslocazione cromosomica e che è specifico per questa malattia.
Le traslocazioni cromosomiche sono alterazioni strutturali dei cromosomi in cui pezzi di due cromosomi vengono scambiati. Questo scambio crea cromosomi chimerici o derivati, che sono nuovi cromosomi che consistono di porzioni unite dei due cromosomi originali. Il meccanismo sottostante questi eventi non è chiaro, ma si ipotizza essere il risultato di un danno al DNA cromosomale (ad esempio, per irraggiamento o prodotti chimici) o errori nei normali processi di ricombinazione. Nella maggior parte dei sarcomi con traslocazioni, studi citogenetici hanno trovato uno scambio bilanciato o reciproco di pezzi tra due cromosomi, con conseguente due cromosomi derivati, con nessun guadagno o perdita di materiale cromosomico.
Questo fattore di trascrizione che si chiama EWS-FLI1 è quindi un obiettivo perfetto perché è presente solo nel sarcoma di Ewing e non nelle cellule normali. Quando EWS-FLI1 è stato rimosso dalle cellule del sarcoma di Ewing in piastre di Petri, le cellule sono morte. Anche se EWS-FLI1 è un bersaglio perfetto a causa di questa unicità, ci sono sfide particolari per lo sviluppo di un trattamento che può attaccare questo obiettivo.
Nel sarcoma di Ewing, EWS-FLI1 accende o spegne alcuni geni in modo errato causando la proliferazione cellulare incontrollata e, in definitiva, i tumori. Anche se sono difficili bersaglio per il trattamento farmacologico a causa della loro struttura, i fattori di trascrizione offrono notevoli opportunità per lo sviluppo di terapie più precise che hanno meno effetti collaterali.
“Il nostro attuale approccio, una combinazione di chemioterapia, radioterapia e chirurgia è una strada difficile e non è estremamente efficace nei pazienti in cui il cancro si è diffuso o recidivato,” ha detto l’autore senior Patrick Grohar, MD, Ph.D., Professore associato allo Spectrum Health Helen DeVos Children’s Hospital.
“EWS-FLI1 è presente nella maggior parte dei casi di sarcoma di Ewing e offre un’eccellente opportunità per lo sviluppo di terapie mirate che combattono le cellule tumorali lasciando illese le cellule sane. Allo stesso tempo, i risultati di questo studio gettano le basi per escogitare modi per indirizzare i fattori di trascrizione anche in altri tipi di tumore storicamente difficili da trattare”.
I nuovi composti sono derivati dalla mitramicina, un antibiotico antineoplastico prodotto da Streptomyces argillaceus, S. plicatus eS. tanashiensis ed è un inibitore della sintesi dell’RNA. Il farmaco è stato precedentemente studiato come potenziale terapia per il sarcoma di Ewing. Non solo sopprimono l’attività di EWS-FLI1 in modo più efficace rispetto alla mitramicina, ma i nuovi composti dimostrano anche meno tossicità e questo li rende candidati interessanti per ulteriori studi.
” I nostri risultati possano portare non solo a nuove terapie più efficaci per il sarcoma di Ewing, ma riteniamo che il targeting dei fattori di trascrizione possa essere applicato anche ad altri tipi di tumore”, ha detto Grohar. “Siamo entusiasti di completare il lavoro preclinico e di poter presto avviare la sperimentazione clinica”, ha concluso i ricercatori .
Fonte: Medicalxpress
