Quasi dieci anni fa, il gruppo guidato da Erwin Wagner, attualmente presso il Centro spagnolo Nazionale delle Ricerche (CNIO), ha sviluppato modelli di topi che presentano sintomi che ricordano molto da psoriasi.
Dopo la pubblicazione di questa ricerca sulla rivista Nature, i ricercatori hanno deciso di utilizzare questo modello di topo per studiare i meccanismi molecolari sottostanti, coinvolti nello sviluppo della malattia per cercare terapie innovative ed efficienti. Ora il gruppo ha scoperto due possibili trattamenti innovativi, a base di composti farmacologici esistenti, che causano meno effetti collaterali.
La psoriasi colpisce fino al 3% della popolazione mondiale e può compromettere seriamente la qualità di vita di questi pazienti. Le cause principali sono in gran parte sconosciute e la malattia non è curabile.
L’ultima generazione di farmaci sviluppati per combatterla – le cosiddette terapie biologiche – sono un grande passo avanti, ma può essere applicata solo per periodi limitati di tempo a causa di gravi effetti collaterali, che possono generare altre forme di psoriasi o anche causare la tubercolosi o la leucemia. A causa di questo, è importante per i pazienti con psoriasi, sviluppare efficaci trattamenti non tossici.
Le due nuove strategie ora pubblicate da ricercatori CNIO, sono il risultato di studi approfonditi della biologia della malattia che hanno rivelato alcune delle cause molecolari sottostanti.
Nel primo studio pubblicato nel numero di dicembre della rivista Immunità, si mostra come i sintomi della psoriasi scompaiono eliminando una proteina chiamata S100A9. Nel secondo articolo, pubblicato in Science Translational Medicine, i ricercatori dimostrano che l’inibizione di un micro RNA non codificante, chiamato miR-21, migliora i sintomi della malattia.
Helia Schönthaler, primo autore della ricerca e colleghi, scrivono in Immunità : “negli ultimi dieci anni, le terapie biologiche hanno dimostrato di essere efficaci contro le malattie infiammatorie Questi trattamenti, tuttavia, sono un motivo di preoccupazione a causa dei loro effetti collaterali che potrebbero causare un possibile aumento del rischio di infezione o cancro. Lo sviluppo di farmaci efficaci, applicabili localmente senza questi effetti collaterali, quindi sarebbe vantaggioso per i pazienti con psoriasi. In particolare, S100A9 strategie inibenti, hanno il potenziale per diventare efficaci nuovi trattamenti contro la psoriasi”.
Nell’articolo in Science Translational Medicine, Juan Guinea-Viniegra, autore principale, afferma che “il blocco miR-21 potrebbe offrire vantaggi rispetto ai trattamenti attuali dato che il rendimento ottenuto è lo stesso e gli effetti collaterali sono probabilmente ridotti. Gli autori evidenziano che nel modello di topo e nei campioni dei pazienti trapiantati in topi, questa nuova strategia “mostra una significativa risposta terapeutica”.
Helia Schönthaler e Juan Guinea-Viniegra sono membri del gruppo di Erwin Wagner, che è il direttore del Programma di Biologia Cancer Cell F-BBVA-CNIO.
INDIVIDUARE LE MODIFICHE IMPORTANTI
I diversi obiettivi evidenziati dai due studi rivelano come la psoriasi sia complessa ed eterogenea. Una moltitudine di fattori (epi-) genetici e ambientali sono coinvolti, e fino a poco tempo fa non esistevano modelli animali affidabili per la modellazione della psoriasi. È noto che in ogni paziente ci potrebbero essere decine di differenti geni mutati o alterati.
Uno dei risultati di questi studi è che gli autori hanno identificato alcune delle modifiche principali, oltre ad offrire nuovi potenziali bersagli in rapporto a quelli precedentemente scoperti. Nel modello murino riportato da questo gruppo nel 2005, per esempio, i sintomi della psoriasi sono apparsi quando due geni sono stati eliminati dall’epidermide del topo. Solo due, ma questi due regolano l’espressione di molti altri geni.
Ora Juan Guinea-Viniegra e Helia Schönthaler dicono non solo che “ci deve essere” una relazione tra le due strategie che hanno proposto, ma anche con i geni alterati risultati dallo studio 2005.
“Aumento o diminuzione di centinaia di geni, sono stati descritti per la psoriasi, ma solo pochi si suppone che siano in grado di provocare la malattia”, spiegano i ricercatori. “Abbiamo descritto due nuovi geni / proteine che sono noti per mostrare un aumento dei livelli di psoriasi e ora hanno dimostrato di svolgere un ruolo causale nella malattia”.
Sofisticate tecniche di biologia molecolare sono state utilizzate in entrambi gli studi effettuati su campioni umani. Nello studio condotto da Schönthaler, il primo passo è stato quello di confrontare la pelle colpita da chiazze di psoriasi con la pelle sana dallo stesso donatore. A tal fine, e in collaborazione con il gruppo di Esteban Daudén a La Princesa Hospital di Madrid, il gruppo ha ottenuto campioni prelevati da 19 pazienti con il tipo più comune di psoriasi e analizzato le proteine che si trovano nella pelle. Il gruppo ha identificato 1.217 proteine, di cui 214 erano presenti in significativamente diversi livelli nella pelle sana e cute psoriasica. In particolare, il complesso proteico S100A8-S100A9 era molto più abbondante nella psoriasi.
Seguendo questo percorso i ricercatori hanno studiato l’importanza di S100A8-S100A9 e generato un topo, incline a sviluppare sintomi della psoriasi, ma in cui questa proteina mancava.Il risultato è stato che i sintomi della psoriasi nel modello murino psoriasi-like, sono scomparsi.
Ma il secondo pezzo di buone notizie di questo studio è che dimostra che un farmaco che è già sul mercato – attualmente usato per trattare il cancro della prostata, potrebbe essere efficace contro la psoriasi. “Questo non significa che il suo uso per la psoriasi sta per essere approvato, ma rende il processo più semplice, perché si tratta di un farmaco e noto sappiamo già che è sicuro”, dice Schönthaler.
Il gruppo guidato da Guinea-Viniegra ha esplorato un altro livello di complessità del genoma che codifica per le informazioni memorizzate nel DNA – microRNA (miRNA).
miRNA sono stati scoperti solo due decenni fa e il loro ruolo e la funzione in malattie complesse non sono noti nel dettaglio. miRNA sono piccoli frammenti di acido nucleico che non sono tradotte in proteine, ma in grado di regolare l’espressione di altri geni.
Nel caso di psoriasi, era già noto che il miR-21 era molto più abbondante nella cute psoriasica che nella pelle sana. Per studiare il suo ruolo, i ricercatori hanno inibito miR-21, prima nel modello di topo, utilizzando composti ottenuti da Santaris Pharma (Danimarca) e visto che i sintomi scomparivano in un breve periodo di tempo, senza effetti collaterali apparenti.
Il passo successivo è stato quello di lavorare con i campioni umani. Gli autori hanno innestato campioni di pelle da una dozzina di pazienti su topi vivi, una strategia xenotrapianto che permette ai ricercatori di studiare la reazione dei tessuti umani in vivo, senza trattare il paziente, e trattate le lesioni a livello locale con il composto che blocca miR-21. “I risultati sono stati molto positivi e sono incoraggianti, visto che questo sarebbe un modo totalmente innovativo di trattamento della psoriasi”, afferma Guinea-Viniegra.
Gli studi sono stati finanziati dalla Fondazione BBVA, il Ministero dell’Economia e Unione europea.
