Immagine: Un nucleo cellulare spaccato (in alto a sinistra) con un cromosoma evidenziato e ingrandito a destra. Ogni cromosoma contiene centinaia di geni. Sezione ingrandita del cromosoma (in basso a sinistra) mostra come il cromosoma si piega per consentire alle regioni di controllo distali del filo del DNA (giallo) di interagire direttamente con un gene (blu). Queste regioni di controllo distali possono attivare o spegnere i geni. Piccoli cambiamenti nella sequenza del DNA delle regioni di controllo possono interferire con la normale espressione genica e portare alla suscettibilità alla malattia. Credit: Immagine: Drs C. Varnai e P. Fraser, © Il Babraham Institute 2016.
Un team di ricercatori di Cambridge, guidato dagli scienziati dell’Istituto Babraham, ha scoperto le connessioni nascoste nei nostri genomi che contribuiscono allo sviluppo delle malattie comuni. Usando una tecnica pionieristica sviluppata presso l’Istituto Babraham, i risultati della ricerca stanno cominciando a dare un senso biologico alle montagne di dati genetici che legano molto piccoli cambiamenti nella nostra sequenza di DNA al nostro rischio di malattie. La scoperta di questi collegamenti, apre la strada alla progettazione di nuovi farmaci e trattamenti futuri per una serie di malattie, tra cui l’artrite reumatoide e altri tipi di malattie autoimmuni.
( Vedi anche: Nuova comprensione dell’ organizzazione spaziale del nostro genoma).
Confrontando le sequenze del genoma di centinaia di migliaia di pazienti e volontari sani, i ricercatori hanno individuato cambiamenti nelle singole lettere che si trovano più spesso nelle sequenze di DNA di individui con malattie specifiche. Nella maggior parte dei casi, i cambiamenti legati alle malattie si verificano nelle vaste aree del DNA che si trovano tra i geni, spesso indicate come DNA spazzatura. Il fatto che le modifiche non sono state rilevate nella zona in cui si trovano i geni, ha reso più difficile comprendere il legame tra modifiche del DNA e sviluppo delle malattie. Ora, come riportato nella rivista leader Cell, la tecnica Hi-C, un metodo sviluppato per studiare l’architettura tridimensionale dei genomi, è stata utilizzata per riempire i pezzi mancanti nei grafici delle interazioni tra geni e sequenze lontane sul filo del DNA.
“La tecnica Hi-C funziona identificando le parti del genoma che fisicamente contattano e regolano i geni. Il lungo filo del DNA è fortemente piegato all’interno delle cellule e questo permette alle regioni molto distanti sul filo del DNA di stabilire direttamente un contatto con le altre regioni del DNA”, dice Dr Peter Fraser, capo del “BBSRC-funded Nuclear Dynamics research programme” all’Istituto Babraham, che ha coordinato lo studio ed è autore principale dell’articolo. ” Piccoli cambiamenti alla sequenza di DNA di queste regioni regolatorie distali possono interferire con il normale controllo dei geni, portando ad una maggiore probabilità di sviluppare una malattia specifica. La potenza di questo approccio è che ci permette di dare un senso biologico a molti piccoli cambiamenti nel genoma che hanno grandi impatti sulla salute”.
Mappando le regioni del genoma che interagiscono con i geni in 17 diversi tipi di cellule del sangue, i ricercatori sono stati in grado di creare un “atlante” di contatti tra i geni e le regioni remote che li regolano in ogni tipo di cellula. Hanno poi abbinato queste informazioni ai cambiamenti noti nel DNA in queste regioni che sono collegate a malattie specifiche. Questo ha permesso loro di scoprire quali geni sono interessati da questi cambiamenti del DNA, indicando il loro ruolo nella malattia.
I diversi tipi di cellule del sangue sono stati ottenuti da campioni di sangue donati da volontari sani al NIHR Cambridge Bioresource o da colture di cellule staminali del sangue nel laboratorio del Dr. Mattia Frontini, leader del University of Cambridge’s Department of Haematology..
Il Prof. John Todd, Direttore del JDRF/Wellcome Trust Diabetes and Inflammation Laboratory e fondatore e ricercatore del Cambridge Bioresource, ha detto: “Questi risultati sono un passo da gigante nella comprensione delle origini ereditarie e cellulari delle malattie comuni e nel modo in cui il genoma umano lavora”.
Il team ha trovato migliaia di nuovi geni collegati allo sviluppo di malattie specifiche, comprese le malattie autoimmuni, come l’ artrite reumatoide, il diabete di tipo 1 e la malattia di Crohn che sono attualmente incurabili e notoriamente difficili da trattare o prevenire. Questa conoscenza potrebbe consentire la progettazione di nuovi farmaci che hanno come obiettivo proprio quei geni o il riutilizzo dei farmaci già esistenti per il trattamento di queste condizioni.
Il Dr. Mikhail Spivakov, leader del gruppo nel programma di ricerca presso l’Istituto Babraham e tra gli autore principali dell’articolo, ha dichiarato: ” La mappa delle interazioni del genoma individua l’anello mancante tra una mutazione genetica in una parte del genoma con il gene che in ultima analisi, colpisce. I risultati sembrano promettenti, ma ci vorranno molti più anni di lavoro e di test rigorosi prima che nuovi trattamenti possano essere disponibili a seguito di questa importante ricerca”.
Fonte: Cell
