I ricercatori della UNC School of Medicine hanno individuato una sottopopolazione di cellule nei vasi sanguigni del melanoma, precedentemente sconosciute . Queste cellule, che imitano le cellule endoteliali non cancerose che normalmente popolano i vasi sanguigni nei tumori, potrebbero fornire ai ricercatori un altro bersaglio per le terapie del cancro.
La ricerca, pubblicata oggi sulla rivista Nature Communications, fornisce la prova di come queste particolari cellule di melanoma aiutano i tumori resistono ai farmaci studiati per bloccare la formazione di vasi sanguigni.
Tumore PECAM1-positivo
“Da molto tempo la speranza è che le terapie anti-angiogeniche possano far morirebbe di fame i tumori, privandoli delle sostanze nutritive di cui hanno bisogno per prosperare, ma questi farmaci non hanno funzionato come noi tutti speravamo”, ha detto Andrew C. Dudley, PhD, assistente professore presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia, membro dell’ UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “Ci sono probabilmente diversi motivi per cui questi farmaci non sono stati efficaci, la nostra ricerca suggerisce che queste cellule non caratterizzate in precedenza, potrebbero essere una delle ragioni”
La maggior parte dei farmaci sviluppati per distruggere i vasi sanguigni tumorali anno come bersaglio una proteina chiamata fattore di crescita vascolare endoteliale, o VEGF, che è parte di un importante percorso di segnalazione nelle cellule endoteliali tumorali. Ma altre ricerche hanno suggerito che i tumori sono in grado di resistere alle terapie anti-angiogeniche – in particolare a quelle con targeting VEGF – attraverso una varietà di meccanismi complessi. In una serie di esperimenti, Dudley e lo studente laureato James Dunleavey, hanno utilizzato un farmaco anti-angiogenico noto che blocca VEGF e hanno scoperto che questa nuova sottopopolazione di cellule di melanoma è più frequente nei tumori farmaco-resistenti in modelli tumorali di mouse. Inoltre, i tumori composti interamente da questa nuova sottopopolazione in modelli di topo non hanno risposto affatto alla terapia anti-VEGF.
Questa ricerca chiarisce ulteriormente la natura complessa dei tumori umani, che non comprendono solo le stesso tipo di cellula tumorale, ma dispongono di una popolazione mista di diversi tipi di cellule con funzioni diverse.
Per fare queste scoperte, Dunleavey ha per prima cosa isolato quelle che lui pensava fossero cellule endoteliali tumorali di melanoma. Poi ha condotto un’analisi genetica per rivelare che queste cellule non hanno espresso la maggior parte dei biomarcatori ben noti e comuni alle cellule endoteliali. Per esempio, le cellule non esprimono recettori VEGF. Questo potrebbe spiegare perché la terapia anti-VEGF era inefficace nel bloccare la crescita del tumore.
“Queste cellule sembravano molto diverse dalle cellule endoteliali normali nelle culture”, ha detto Dudley, che è anche un membro della UNC McAllister Heart Institute. “Noi non sapevamo cosa fossero esattamente queste cellule e abbiamo condotto altri esperimenti nel corso di un anno. Ulteriori analisi hanno rivelato che queste cellule erano in realtà un nuovo tipo di cellule di melanoma e che esprimono una particolare proteina chiamata PECAM1, che è molto importante per la funzione delle cellule endoteliali.
PECAM1 è una molecola di adesione che le cellule endoteliali usano per stare insieme e per formare i vasi sanguigni. Quando il team di Dudley ha osservato i vasi sanguigni dei tumori PECAM1-positivi, hanno trovato cellule di melanoma accanto a cellule endoteliali tumorali sulla parte interna dei vasi. “Non pensiamo che queste nuove cellule di melanoma riempiono solo passivamente i vuoti tra le cellule endoteliali del sistema vascolare del tumore”, ha detto Dudley. “Al contrario formano canali pieni di sangue in un processo attivo che coinvolge PECAM1”.
Dudley e Dunleavey hanno poi collaborato con altri scienziati, tra cui Paul Dayton, PhD, professore presso il Dipartimento di Ingegneria Biomedica, membro dell’ UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center e co-autoredell’articolo pubblicato sulla rivista Nature Communications. Il laboratorio di Dayton ha condotto studi di imaging a ultrasuoni che mostrano che i vasi sanguigni tumorali PECAM1-positivi nei topi, avevano il doppio della densità vascolare dei vasi PECAM1-negativi. E il volume di sangue dei vasi sanguigni PECAM1-positivi è d 4 volte e mezzo maggiore di quello dei vasi sanguigni PECAM1-negativi. Questo dimostra, secondo i ricercatori, che queste cellule di melanoma PECAM1-positive appena scoperte, hanno un reale effetto sulla funzione dei vasi sanguigni tumorali.
Dunleavey ha aggiunto: “Pensiamo che queste cellule consentano alle cellule tumorali, di interagire in modo specifico con le cellule endoteliali. E questa interazione – oltre alla mancanza di reattività a VEGF – potrebbero aiutare i vasi sanguigni e canali pieni di sangue, a resistere alle terapie volte a distruggerli.
Dunleavey e Dudley hanno affermato che questa scoperta è probabilmente solo una parte di come alcuni tumori riescono a schivare terapie progettate per attaccare i loro vasi sanguigni.
“Le terapie anti-angiogeniche sono tipicamente utilizzate in combinazione con un altro farmaco”, ha detto Dunleavey. ” E’ necessario sviluppare una combinazione di farmaci anti-angiogenici per attaccare le cellule endoteliali che formano i vasi sanguigni e le cellule tumorali che potrebbero formare canali pieni di sangue nei tumori”.
Fonte http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-10/uonc-usd102014.php
