Una piccola molecola che aiuta a regolare l’espressione genica gioca un ruolo importante nel tenere a bada la diffusione del cancro, secondo gli scienziati.
Nelle cellule tumorali del polmone umano, i ricercatori hanno mostrato che bassi livelli del microRNA, miR-125a-5p, che consente la morte di cellule anormali come le cellule tumorali, sono correlati con alti livelli della proteina TIMP-1 che è già stata associata a una prognosi infausta nei pazienti con cancro.
( Vedi anche:Esiste un legame tra dieta ricca di colesterolo e cancro del colon).
“Al contrario, quando si riducono i livelli di TIMP-1 in queste cellule letali, la diffusione del tumore diminuisce mentre i tassi di morte cellulare aumentano insieme all’espressione di miR-125a-5p”, afferma ilDr. Mumtaz V. Rojiani, biologo oncologo del Dipartimento di Medicina presso il Medical College of Georgia e membro del Molecular Oncology and Biomarkers Program presso il Georgia Cancer Center dell’Università di Augusta.
“Mentre aumentare i livelli di microRNA è tecnicamente difficile, delineare ulteriormente il modo in cui il cancro dirotta questi normali sistemi corporei può aiutare a identificare nuovi bersagli terapeutici”, afferma Rojiani, corrispondente autore dell’ articolo pubblicato sulla rivista Oncotarget.
TIMP-1 ha un ruolo positivo in un corpo sano perchè aiuta a bilanciare i livelli di enzimi che il corpo produce per facilitare il movimento cellulare per cose come la guarigione delle ferite o la riproduzione. Il corpo sano e il cancro producono questi enzimi metalloproteinasi della matrice o MMP per abbattere la matrice circostante che aiuta a mantenere stabili le cellule. Questi enzimi sono fondamentali per la guarigione delle ferite, ma quando la rottura della matrice è usurpata dal cancro, essa dà anche alle cellule tumorali questa libertà di movimento.
La Dr.ssa Amyn M. Rojiani, una coautrice dello studio, paragona le cellule tumorali ai mirtilli e la matrice al pancake. “Affinché questi mirtilli si muovano o si avvicinino l’un l’altro, essi secernono enzimi, metalloproteinasi della matrice, che spezzano il pancake, la matrice“, afferma il Presidente MCG Department of Pathology e Georgia Research Alliance Distinguished Cancer Scientist.
Ma nel cancro, i livelli di TIMP-1 aumentano drasticamente e ha un ruolo distintivo che consente sia la crescita di nuovi vasi sanguigni che l’inibizione dell’apoptosi, la naturale tendenza di una cellula a morire se qualcosa di non è correggibile nekla cellula anomala.
“Nel cancro, ciò che le cellule tumorali fanno è iniziare a secernere molto più di questi enzimi in modo che possano abbattere la matrice e iniziare la migrazione e produrre metastasi“, spiega Mumtaz Rojiani.
Classicamente, TIMP-1 dovrebbe inibire le MMP, ma negli anni si è scoperto che ha altre funzioni che aumentano l’aggressività del tumore.
Nei loro studi sull’espressione di TIMP-1 nelle cellule di cancro al polmone umano, i ricercatori hanno osservato questa risposta aggressiva. Si è scoperto che TIMP-1 è come un individuo bifronte che sorride a volte al cancro e altre volte lo interrompe.
Aumentati livelli di TIMP-1 sono stati riscontrati nell’aumento della diffusione del tumore e nella prognosi sfavorevole nei tumori della mammella, gastrici e del colon-retto e nel carcinoma polmonare non a piccole cellule che rappresenta circa l‘85% di tutti i tumori del polmone e ha una sopravvivenza a cinque anni inferiore al 20%.
La sovraespressione di TIMP-1 è anche associata ad una maggiore sovraregolazione di Bcl-2, una proteina che può prevenire l’apoptosi o la morte cellulare. Per peggiorare le cose, TIMP-1 è stato associato anche ad una resistenza ai farmaci chemioterapici.
“Tuttavia, con alta espressione di miR-125a-5p, TIMP-1 diventa un obiettivo. Un risultato è l’aumento dell’espressione del gene p53, un noto soppressore del tumore, che consente la morte cellulare”, afferma il Dr. Sampa Ghoshal-Gupta, collega postdoctor MCG e primo autore dello studio. “Infatti, abbattendo TIMP-1 diminuiscono anche i livelli di p53”.
Inioltre, quando i ricercatori hanno ridotto l’espressione di TIMP-1, è aumentata significativamente l’espressione di miR-125a-5p. Al contrario, quando hanno ripristinato livelli più alti di TIMP-1, l’espressione miR-125a-5p è diminuita.
L’aspetto delle cellule tumorali è persino cambiato in base ai livelli di TIMP-1. Ad alti livelli sembravano più cellule distaccate dalla loro posizione e in grado di migrare e invadere. Quando sono stati ridotti i livelli di TIMP-1, le cellule sono rimaste praticamente in ordine. I ricercatori hanno teorizzato che questo beneficio potrebbe essere almeno parzialmente attribuito a miR-125a-5p. Così hanno aggiunto più miR-125a-5p sintetico alle cellule tumorali e le cellule tumorali polmonari hanno mostrato un un aspetto normale e stazionario e la morte cellulare è aumentata. Quando i ricercatori hanno inibito miR-125a-5p, le cellule erano ancora più pronte a migrare.
Quando i ricercatori hanno esaminato le biopsie di pazienti affetti da cancro del polmone alla Augusta University Health, hanno trovato come previsto, l’espressione di TIMP-1 molto più alta nel tessuto del cancro del polmone rispetto ai tessuti sani vicini. Ma hanno anche osservato una relazione inversa tra alti livelli di TIMP-1 e livelli di miR-125a-5p. Infatti, le cellule tumorali non avevano quasi miR-125a-5p.
Alcuni studi precedenti hanno mostrato una relazione tra microRNA e la funzione TIMP-1. “Più di 35 studi hanno dimostrato che se i livelli di TIMP-1 sono alti, la prognosi del cancro di un paziente è scarsa”, dice Ghoshal-Gupta.
I prossimi passi comprendono la determinazione di altre interazioni di microRNA e TIMP-1 che portano ad una diminuzione dell’apoptosi. I ricercatori vogliono anche esaminare più da vicino il meccanismo di soppressione dei miroRNA che influisce sui livelli di TIMP-1. Sono tutti d’accordo sul fatto che i tumori preparano postazioni remote per diffondersi che includono regolazioni che consentono la produzione di più TIMP-1.
“Devono esserci diverse mutazioni genetiche del cancro che devono interessare il TIMP-1″, dice Mumtaz Rojiani. ” Uno dei primi aggiustamenti in questa progressione tumorale deve essere la modulazione del livello di miRNA”, aggiunge Amyn Rojiani.
Nonostante la chiara associazione tra alti livelli di TIMP-1 e prognosi infausta, i livelli di TIMP-1 nel sangue non sono ancora stati usati clinicamente come indicatore prognostico.
Fonte: EurekAlert
