Lavorando sui topi, i ricercatori della Duke University hanno scoperto una nuova potenziale classe di farmaci che possono prevenire lo sviluppo dell’epilessia del lobo temporale, una delle forme più comuni e devastanti di epilessia.
L’epilessia del lobo temporale è particolarmente debilitante perché colpisce le aree del cervello responsabili della memoria e dell’umore.
Ci sono trattamenti disponibili per le persone con epilessia del lobo temporale, compresi i farmaci per aiutare a gestire i sintomi e, in casi più rari, si ricorre alla rimozione chirurgica del lobo temporale, l’area del cervello dove le crisi hanno origine. Non ci sono attualmente farmaci disponibili per prevenire l’epilessia del lobo temporale o rallentare la sua progressione.
Il nuovo composto, riportato in Neuron, potrebbe cambiare la situazione.
” Altri studi sugli animali sono necessari per spostare questa farmaco verso gli studi clinici umani. La nostra speranza è di poterlo utilizzare per intervenire sui pazienti che hanno avuto un episodio di convulsioni prolungate al fine di proteggerli dalla progressione verso le crisi epilettiche “, ha detto James McNamara, MD, Professore nei Dipartimenti di neurobiologia e neurologia presso la Duke University.
Attualmente si pensa che alcuni casi di epilessia del lobo temporale abbiano inizio da un singolo episodio di convulsioni prolungate che si verifica precocemente nella vita, in risposta a diversi eventi, come una febbre molto alta.Osservazioni cliniche sugli esseri umani e gli esperimenti su modelli animali, supportano questa ipotesi.
La nuova ricerca ha dimostrato che un recettore chiamato TrkB nel cervello è iperattivo dopo un episodio di convulsioni prolungate e potrebbe essere responsabile della trasformazione dell’evento in una malattia cronica. In uno studio pubblicato nel 2013 in Neuron, il gruppo di McNamara ha definitivamente convalidato questa ipotesi usando un approccio chimico-genetico per bloccare la segnalazione TrkB in un topo, a seguito di un breve episodio di convulsioni prolungate. L’inibizione ha impedito il successivo sviluppo dell’ epilessia.
Tuttavia, TrkB era tutt’altro che ottimale come bersaglio di farmaci, perché la sua attivazione ha conseguenze desiderabili e indesiderabili. Uno dei vantaggi della sua attivazione è che protegge i neuroni dalla morte conseguenti alle convulsioni.
Infatti, nel nuovo studio, il gruppo di McNamara ha scoperto che l’inibizione globale della segnalazione TrkB in seguito alle crisi, ha incrementato il numero la morte dei neuroni. Il recettore TrkB è noto per attivare diverse vie di segnalazione nelle cellule ed i ricercatori si sono chiese se percorsi distinti a valle di TrkB avrebbero potuto controllare i suoi effetti desiderabili e indesiderabili.
“Abbiamo pensato che forse avremmo potuto districare le vie di segnalazione che hanno prodotto le conseguenze desiderabili dalle conseguenze indesiderabili”, ha spiegato McNamara. “E, se è così, avremmo potuto sviluppare un farmaco che inibisce selettivamente il percorso di produzione degli effetti indesiderati. La causa dei sequestri successivi sembrava essere la fosfolipasi C (gamma) 1, un enzima che entra in azione attraverso l’attivazione TrkB”.
Gli scienziati hanno scoperto che i topi transgenici in cui fosfolipasi Cγ1 era scollegato dal recettore TrkB erano meno soggetti a crisi epilettiche, rispetto ai topi normali.
La squadra di McNamara ha poi sviluppato un farmaco utilizzando una piccola proteina chiamata pY816, per evitare l’accoppiamento di TrkB con fosfolipasi Cγ1. Il farmaco si è dimostrato efficace sui neuroni in incubazione in una piastra di Petri, impedendo l’attivazione di fosfolipasi Cγ1 via TrkB. Poi, quando è stato infuso nel sangue dei topi, pY816 ha ridotto della metà la quantità di fosfolipasi Cγ1 attivato nel loro cervello.
Ancora più importante, trattando con pY816 i topi per soli tre giorni a seguito di un episodio di convulsioni prolungate, sono state ridotte sia la probabilità che la gravità di episodi di epilessia, molte settimane più tardi.
Gli scienziati hanno confermato che il farmaco agisce inibendo l’attivazione della fosfolipasi Cγ1 nei topi.
Ora il team spera di tradurre in studi clinici i risultati della sperimentazione e sta anche studiando come TrkB e fosfolipasi Cγ1 trasformano un cervello da normale a epilettico.
“La domanda a cui ora cerchiamo di dare una risposta è: come fa l’attivazione di questo percorso di segnalazione a modificare la funzione delle cellule e dei circuiti del cervello per causare l’epilessia? “, ha concluso McNamara.
Fonte:
- Bin Gu, Yang Zhong Huang, Xiao-Ping He, Rasesh B. Joshi, Wonjo Jang, and James O. McNamara. A Peptide Uncoupling BDNF Receptor TrkB from Phospholipase Cγ1 Prevents Epilepsy. Neuron, October 2015 DOI: 10.1016/j.neuron.2015.09.032
