(SLA-Immagine Credit Public Domain).
In uno studio su 11 pazienti, un team internazionale di ricercatori guidati da scienziati del National Institutes of Health e della Uniformed Services University (USU) ha scoperto una nuova e unica forma di sclerosi laterale amiotrofica (SLA). A differenza della maggior parte dei casi di SLA, la malattia ha iniziato ad attaccare questi pazienti durante l’infanzia, è peggiorata più lentamente del solito ed è stata collegata a un gene, chiamato SPTLC1, che fa parte del sistema di produzione del grasso corporeo. I risultati preliminari dello studio hanno suggerito che il silenziamento genetico dell’attività di SPTLC1 sarebbe una strategia efficace per combattere questo tipo di SLA.
“La SLA è una malattia paralizzante e spesso fatale che di solito colpisce le persone di mezza età. Abbiamo scoperto che una forma genetica della malattia può anche minacciare i bambini. I nostri risultati mostrano per la prima volta che la SLA può essere causata da cambiamenti nel modo in cui il corpo metabolizza i lipidi“, ha affermato Carsten Bönnemann, MD, ricercatore senior presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) del NIH e autore senior dello studio pubblicato su Nature Medicine. “Speriamo che questi risultati aiutino i medici a riconoscere questa nuova forma di SLA e portino allo sviluppo di trattamenti che miglioreranno la vita di questi bambini e giovani adulti. Speriamo anche che i nostri risultati possano fornire nuovi indizi per comprendere e trattare altre forme della malattia”. Il Dr. Bönnemann guida un team di ricercatori che utilizza tecniche genetiche avanzate per risolvere alcuni dei più misteriosi disturbi neurologici infantili in tutto il mondo. In questo studio, il team ha scoperto che 11 di questi casi avevano la SLA collegata a variazioni nella sequenza del DNA di SPLTC1, un gene responsabile della produzione di una diversa classe di grassi chiamati sfingolipidi.
Inoltre, il team ha lavorato con scienziati nei laboratori guidati da Teresa M. Dunn, Ph.D., Professoressa e Presidente dell’USU e Thorsten Hornemann, Ph.D., presso l’Università di Zurigo in Svizzera. Insieme non solo hanno trovato indizi su come le variazioni nel gene SPLTC1 portano alla SLA, ma hanno anche sviluppato una strategia per contrastare queste variazioni. Lo studio è iniziato con Claudia Di Gregorio, una giovane donna pugliese. Il suo caso era così preoccupante che Papa Francesco le aveva impartito una benedizione di persona in Vaticano prima che partisse per gli Stati Uniti per essere esaminata dal team del Dr. Bönnemann presso il Centro Clinico del NIH.
Come molti altri pazienti, Claudia aveva bisogno di una sedia a rotelle per muoversi e di un tubo tracheostomico impiantato chirurgicamente per aiutare la respirazione. Gli esami neurologici del team hanno rivelato che lei e gli altri avevano molti dei segni distintivi della SLA, inclusi muscoli gravemente indeboliti o paralizzati. Inoltre, i muscoli di alcuni pazienti mostravano segni di atrofia se esaminati al microscopio o con scanner non invasivi. Tuttavia, questa forma di SLA sembrava essere diversa. Alla maggior parte dei pazienti viene diagnosticata la SLA tra i 50 ei 60 anni. La malattia poi peggiora così rapidamente che i pazienti in genere muoiono entro tre-cinque anni dalla diagnosi. Al contrario, i sintomi iniziali, come la deambulazione e la spasticità, sono comparsi in questi pazienti intorno ai quattro anni di età. Inoltre, alla fine dello studio, i pazienti avevano vissuto da cinque a 20 anni in più. “Questi giovani pazienti avevano molti dei problemi dei motoneuroni superiori e inferiori che sono indicativi della SLA. Ciò che ha reso unici questi casi è stata la prima età di esordio e la più lenta progressione dei sintomi. Questo ci ha fatto chiedere cosa ci fosse alla base di questa forma distinta di SLA”, dice Payam Mohassel, MD, ricercatore clinico NIH e autore principale dello studio.
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Le mutazioni in SPLTC1 sono anche note per causare un diverso disturbo neurologico chiamato neuropatia ereditaria sensoriale e autonomica di tipo 1 (HSAN1). La proteina SPLTC1 è una subunità di un enzima, chiamato SPT, che catalizza la prima di numerose reazioni necessarie per produrre gli sfingolipidi. Le mutazioni di HSAN1 inducono l’enzima a produrre versioni atipiche e dannose degli sfingolipidi. All’inizio, il team ha pensato che le mutazioni che causano la SLA scoperte potessero produrre problemi simili. Tuttavia, gli esami del sangue dei pazienti non hanno mostrato segni di sfingolipidi dannosi.
“A quel punto, ci siamo sentiti come se avessimo incontrato un ostacolo. Non siamo riusciti a comprendere appieno come le mutazioni osservate nei pazienti con SLA non mostrassero le anomalie attese da ciò che si sapeva delle mutazioni SPTLC1”, ha affermato il Dott. Bönnemann. “Fortunatamente, il team del Dr. Dunn ha avuto alcune idee”.
Per decenni il team del Dr. Dunn ha studiato il ruolo degli sfingolipidi nella salute e nella malattia. Con l’aiuto del team Dunn, i ricercatori hanno riesaminato i campioni di sangue dei pazienti con SLA e hanno scoperto che i livelli di sfingolipidi tipici erano anormalmente alti. Ciò ha suggerito che le mutazioni della SLA migliorassero l’attività di SPT.
Risultati simili sono stati osservati quando i ricercatori hanno programmato i neuroni cresciuti in piastre di Petri in laboratorio per portare le mutazioni che causano la SLA in SPLTC1. I neuroni mutanti hanno prodotto livelli più elevati di sfingolipidi tipici rispetto alle cellule di controllo. Questa differenza è stata migliorata quando i neuroni sono stati alimentati con l’amminoacido serina, un ingrediente chiave nella reazione SPT.
Precedenti studi hanno suggerito che l’integrazione di serina può essere un trattamento efficace per la neuropatia ereditaria sensoriale e autonomica di tipo 1 (HSAN1). Sulla base dei loro risultati, gli autori di questo studio hanno invedce raccomandato di evitare l’integrazione di serina durante il trattamento dei pazienti con SLA.
Successivamente, il team del Dr. Dunn ha eseguito una serie di esperimenti che hanno dimostrato che le mutazioni che causano la SLA impediscono a un’altra proteina chiamata ORMDL di inibire l’attività SPT.
“I nostri risultati suggeriscono che questi pazienti con SLA vivono essenzialmente senza un freno all’attività SPT che è controllato da un circuito di feedback. Quando i livelli di sfingolipidi sono alti, le proteine ORMDL si legano e rallentano SPT. Le mutazioni in questi pazienti portano essenzialmente in cortocircuito questo ciclo di feedback”, ha affermato il Dott. Dunn. “Abbiamo pensato che ripristinare questo freno potrebbe essere una buona strategia per il trattamento di questo tipo di SLA“. Per testare questa idea, il team di Bönnemann ha creato piccoli filamenti interferenti di RNA progettati per disattivare i geni mutanti SPLTC1 trovati nei pazienti. Gli esperimenti sulle cellule della pelle dei pazienti hanno mostrato che questi filamenti di RNA hanno ridotto i livelli di attività del gene SPLTC1 e ripristinato i livelli di sfingosina alla normalità.
“Questi risultati preliminari suggeriscono che potremmo essere in grado di utilizzare una strategia di silenziamento genico di precisione per trattare i pazienti con questo tipo di SLA. Inoltre, stiamo anche esplorando altri modi per premere il freno che rallenta l’attività SPT”, ha affermato il dott. Bonnemann . “Il nostro obiettivo finale è tradurre queste idee in trattamenti efficaci per i nostri pazienti che attualmente non hanno opzioni terapeutiche”.
Fonte:Nature
