(Sclerosi multipla-Immagine: un nuovo studio condotto da scienziati del Gladstone Institutes—Mark Petersen (a sinistra), Katerina Akassoglou (al centro) e Reshmi Tognatta (a destra)—identifica una terapia promettente che potrebbe migliorare la riparazione della mielina danneggiata. Credito: Michael Short/Gladstone Institutes).
In quasi 1 milione di americani che vivono con la sclerosi multipla, la sostanza grassa che isola i nervi del sistema nervoso centrale chiamata mielina, è danneggiata. Questo rallenta la trasmissione dei segnali dal cervello al resto del corpo, causando difficoltà di movimento, problemi alla vista e cambiamenti cognitivi.
Gli studi clinici stanno attualmente testando farmaci che hanno dimostrato in studi di laboratorio di stimolare la produzione di nuova mielina. Gli inibitori estrinseci nei siti di rottura della barriera ematoencefalica e danno neurovascolare contribuiscono al fallimento della rimielinizzazione nelle malattie neurologiche. Le terapie per superare l’inibizione estrinseca della rimielinizzazione non sono ampiamente disponibili e le dinamiche del rimodellamento della nicchia dei progenitori gliali nei siti di disfunzione neurovascolare sono in gran parte sconosciute. Nel cervello dei pazienti con sclerosi multipla, le cellule sono circondate da elementi tossici del sangue e del sistema immunitario che inibiscono la riparazione della mielina danneggiata, quindi non è chiaro se questi farmaci possano essere efficaci negli esseri umani.
Un nuovo studio condotto da scienziati dei Gladstone Institutes guidati dalla ricercatrice senior Katerina Akassoglou, Ph.D., mostra che molti dei farmaci attualmente in fase di sperimentazione potrebbero non essere sufficienti per promuovere la riparazione all’interno dell’ambiente tossico di queste cellule e identifica una diversa opzione di trattamento che potrebbe migliorare la riparazione della mielina. Lo studio, condotto in collaborazione con l’UC San Diego e l’Università di Vienna, in Austria, è stato pubblicato sulla rivista Brain.
“Abbiamo trovato una nuova linea di farmaci che potrebbero essere potenzialmente utilizzati per stimolare la riparazione della mielina anche in presenza di perdite di sangue tossico nel cervello“, spiega Akassoglou, che è anche Direttore del Center for Neurovascular Brain Immunology a Gladstone e Professore di neurologia presso l’UC San Francisco (UCSF).
Le perdite di sangue nel cervello impediscono la riparazione
Normalmente, nel tentativo di ripristinare l’isolamento dei nervi danneggiati, cellule di riparazione specializzate nel cervello possono trasformarsi in cellule chiamate oligodendrociti che producono nuova mielina.
I farmaci negli studi clinici hanno lo scopo di aumentare questa formazione di oligodendrociti maturi come un modo per aumentare la produzione di mielina. Tuttavia, molti di questi farmaci sono stati inizialmente testati su cellule cresciute in piastre di laboratorio, il che non ha tenuto conto del fatto che nella malattia sono presenti anche elementi tossici nell’ambiente di una cellula. Nella sclerosi multipla, uno di questi elementi è il fibrinogeno, una proteina che coagula il sangue che penetra nel cervello. Le perdite di sangue sono abbondanti nel cervello e nel midollo spinale dei pazienti con sclerosi multipla e vengono monitorate con scansioni cerebrali per stabilire una diagnosi della malattia. Akassoglou e il suo team hanno precedentemente dimostrato che nella sclerosi multipla, la fuoriuscita di fibrinogeno nel cervello provoca infiammazione e perdita di neuroni e blocca la riparazione della mielina.
In questo studio, i ricercatori volevano capire come superare l’effetto dannoso del fibrinogeno. In collaborazione con Mark H. Ellisman, Ph.D., Direttore del National Center for Microscopy and Imaging Research (NCMIR) presso l’UC San Diego, hanno sviluppato una tecnica di microscopia avanzata che consente loro di combinare l’alto potere di risoluzione e il 3D avanzato. “Possiamo visualizzare le perdite di sangue e tracciare le cellule di riparazione in tempo reale, visualizzando la struttura della mielina esattamente negli stessi siti, tutti nello stesso campione”, afferma Reshmi Tognatta, Ph.D., uno scienziato nel laboratorio di Akassoglou e uno dei i primi autori dello studio.
I ricercatori hanno scoperto che nei modelli murini di sclerosi multipla, le cellule di riparazione si stavano raggruppando nei siti di perdite di sangue nel cervello, dove è presente il fibrinogeno. Ma invece di trasformarsi in cellule che producono mielina, si sono trasformate in astrociti, un tipo di cellula che produce tessuto cicatriziale.
“Ora capiamo che il fibrinogeno blocca la produzione di mielina causando una catena di eventi che impedisce alle cellule di riparazione di trasformarsi in produttori di mielina, costringendole invece a trasformarsi in cellule che possono produrre tessuto cicatriziale“, afferma Tognatta. “Il fibrinogeno determina il destino delle cellule”.
Vedi anche:Sclerosi multipla: come viene inibita la rimielinizzazione
In sintesi, nella sclerosi multipla, la rottura della barriera ematoencefalica consente al fibrinogeno del fattore di coagulazione del sangue di entrare nel SNC. La deposizione di fibrinogeno è uno dei primi eventi nella patogenesi della sclerosi multipla e persiste nelle lesioni cronicamente demielinizzate, ma è minima nelle lesioni rimielinizzate. Nella sclerosi multipla progressiva, il fibrinogeno viene rilevato nella corteccia e nel liquido cerebrospinale e si correla con la perdita neuronale e corticale. Nei modelli demielinizzanti, l’esaurimento genetico o farmacologico del fibrinogeno favorisce la rimielinizzazione.
Possibile nuovo farmaco per riparare la mielina
Il team ha deciso di testare se i farmaci della sperimentazione clinica potessero superare l’effetto dannoso causato dal fibrinogeno. Per fare ciò, hanno sviluppato un nuovo metodo per lo screening dei farmaci in presenza di fibrinogeno, imitando l’ambiente inibitorio intorno alle cellule di riparazione. Il nuovo test è stato progettato per testare non solo la produzione di nuova mielina, ma anche la formazione di cellule dannose nelle lesioni cerebrali.
“Il fibrinogeno deraglia il percorso delle cellule di riparazione fermando la produzione di mielina”, afferma Akassoglou. “Ora possiamo esaminare, in un unico test, l’efficacia dei farmaci per riportare le cellule in carreggiata per la riparazione della mielina. Il nostro nuovo test è ideale per la scoperta di farmaci che superano l’ambiente della lesione tossica“.
Gli scienziati hanno dimostrato che mentre i farmaci sperimentali possono aumentare la riparazione della mielina in un ambiente normale, non erano efficaci quando era presente il fibrinogeno.
“Nessuno dei farmaci che abbiamo testato potrebbe invertire l’effetto del fibrinogeno”, afferma l’altro primo autore dello studio, Mark Petersen, MD, uno scienziato in visita nel laboratorio di Akassoglou e Professore associato di neonatologia presso l’UCSF.
Il team ha quindi testato altri composti per vedere se qualcuno di essi potesse aumentare la produzione di mielina anche in presenza di fibrinogeno. I ricercatori hanno identificato una piccola molecola che potrebbe non solo trasformare le cellule di riparazione in oligodendrociti che producono mielina, ma potrebbe anche impedire loro di diventare astrociti che producono cicatrici. Hanno trattato due diversi modelli murini di sclerosi multipla con questo composto e hanno scoperto che aumentava la produzione di mielina e preveniva la paralisi in questi topi.
“Questo composto ha completamente superato l’effetto del fibrinogeno e ripristinato la riparazione della mielina attorno ai vasi sanguigni che perdono“, afferma Petersen. “Anche se il trattamento è iniziato dopo che erano già malati, i topi sono migliorati e abbiamo visto segni che la mielina si stava riparando più velocemente e c’erano meno danni al loro sistema nervoso”.
Composti simili a quello utilizzato dagli scienziati sono stati testati in studi clinici per altre indicazioni e, finora, sembrano essere sicuri. Questi composti potrebbero essere potenzialmente riproposti e testati nei pazienti con sclerosi multipla molto prima dei nuovi farmaci che devono ancora passare attraverso un ampio processo di sviluppo.
Oltre la sclerosi multipla
La piccola molecola identificata dai ricercatori di Gladstone potrebbe essere combinata con altri farmaci disponibili per aiutare a riparare meglio la mielina. I risultati del team potrebbero anche fornire ai medici una nuova opzione di trattamento per migliorare la produzione di mielina in presenza di una barriera emato-encefalica che perde nella sclerosi multipla.
E, oltre a pazienti con diagnosi di sclerosi multipla, lo studio potrebbe aiutare un gruppo molto più ampio di pazienti con altre malattie.
“La distruzione dei vasi sanguigni e i depositi di fibrinogeno collegano molte malattie neurologiche, dalla sclerosi multipla al danno cerebrale neonatale, quindi una scoperta in un’area ci dà molte informazioni su altri processi patologici”, afferma Petersen, che si prende cura dei bambini in terapia intensiva. “Ora sto applicando le nostre scoperte e gli strumenti che abbiamo sviluppato allo studio del cervello in via di sviluppo”.
C’è anche una crescente evidenza che il danno alla mielina gioca un ruolo nel normale invecchiamento e nel morbo di Alzheimer. In effetti, il team di Akassoglou ha condotto studi che identificano il fibrinogeno come un nuovo colpevole del declino cognitivo nell’Alzheimer. Akassoglou ed Ellisman hanno anche recentemente ampliato la loro collaborazione nella ricerca sulla malattia di Alzheimer con il supporto di una nuova sovvenzione. “È fondamentale prendere in considerazione le perdite di sangue nel cervello malato al fine di progettare trattamenti che possano beneficiare un’ampia gamma di pazienti”, afferma Akassoglou. “Abbiamo scoperto che il fibrinogeno ottiene l’accesso al cervello malato, agendo come un pedale per l’infiammazione tossica e come una pausa per la riparazione. Stiamo continuando a studiare i suoi effetti deleteri nel cervello nella speranza di poter sviluppare terapie efficaci per la sclerosi multipla e altre devastanti malattie neurologiche”.
“Identificare e bloccare i meccanismi con cui il fibrinogeno contribuisce alle principali malattie del cervello e del midollo spinale è un obiettivo importante per noi e per il settore in generale“, afferma Lennart Mucke, MD, Direttore del Gladstone Institute of Neurological Disease. “Il programma di ricerca del Dr. Akassoglou ha aperto la strada a questa missione e, attraverso questo studio innovativo, ha aperto nuove strade allo sviluppo di nuove terapie urgenti”.
