Utilizzando un modello animale di sclerosi multipla (SM), i ricercatori dei National Institutes of Health (NIH) hanno creato una mappa cerebrale quadridimensionale che rivela come si formano lesioni simili a quelle osservate nella umana. Questi risultati, pubblicati su Science, forniscono una finestra sullo stato iniziale della malattia e potrebbero aiutare a identificare potenziali bersagli per i trattamenti della SM e la riparazione del tessuto cerebrale.
I ricercatori, guidati dal ricercatore post-dottorato Jing-Ping Lin, Ph.D., e dal ricercatore senior Daniel S. Reich, MD, Ph.D., entrambi presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) del NIH, hanno combinato ripetute risonanze magnetiche con analisi del tessuto cerebrale, inclusa l’espressione genica, per tracciare l’insorgenza e lo sviluppo di lesioni simili alla SM.
Hanno scoperto una nuova firma MRI che può aiutare a rilevare le regioni cerebrali a rischio di danni settimane prima che si verifichino lesioni visibili. Hanno anche identificato “microambienti” all’interno del tessuto cerebrale interessato in base a modelli osservati di funzione neurale, infiammazione, risposte immunitarie e di supporto delle cellule, espressione genica e livelli di danno e riparazione.
“Identificare i primi eventi che si verificano dopo l’infiammazione e distinguere quelli riparativi da quelli dannosi può potenzialmente aiutarci a identificare prima l’attività della SM e a sviluppare trattamenti per rallentarne o arrestarne la progressione“, ha affermato il Dott. Reich.
La SM è causata dal sistema immunitario del corpo che attacca la guaina protettiva delle fibre nervose, chiamata mielina. Ciò porta a infiammazione, perdita di mielina e formazione di “lesioni” o “placche” all’interno del tessuto cerebrale. La maggior parte di ciò che si sa sulla progressione della SM deriva dall’analisi del tessuto cerebrale umano post-mortem, solitamente ottenuto decenni dopo l’insorgenza iniziale della malattia. Ciò significa che non si sono visti i primi cambiamenti che si sono verificati prima dell’insorgenza dei sintomi.
Per imitare le condizioni del cervello umano, i ricercatori hanno scelto di non usare un modello di topo per la SM, proponendo invece un modello che usa il marmoset, un primate non umano. Rispetto al cervello del topo, il cervello del marmoset e quello umano hanno un rapporto più alto di materia bianca (i “fili” del cervello) rispetto alla materia grigia (corpi cellulari neuronali).
Il modello di marmoset crea lesioni multiple che assomigliano molto a quelle osservate nella Sclerosi multipla umana e che possono essere monitorate in tempo reale tramite imaging MRI. Poiché queste lesioni possono essere indotte sperimentalmente, il modello offre uno sguardo alle fasi iniziali dell’infiammazione e delle risposte immunitarie che portano alla demielinizzazione simile alla Sclerosi multipla.
Un elemento chiave identificato è stato uno specifico tipo di astrocita, uno dei tipi di cellule di supporto nel cervello, che attiva un gene chiamato SERPINE1 o inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 (PAI1). Hanno trovato astrociti che esprimono SERPINE1 nei bordi cerebrali vulnerabili prima che si verifichino danni visibili, raggruppandosi vicino ai vasi sanguigni e ai ventricoli pieni di liquido del cervello e segnalando le aree future di sviluppo della lesione.
Sembra che questi astrociti influenzino anche il comportamento di altre cellule vicine all’area della lesione, tra cui la capacità delle cellule immunitarie di entrare nel cervello e contribuire all’infiammazione, nonché le cellule precursori coinvolte nella riparazione della mielina.
Dato che gli astrociti che esprimono SERPINE1 si sono accumulati ai margini delle lesioni in crescita, dove si verifica il danno, ma inizia anche la guarigione, il loro potenziale doppio ruolo nel coordinare i segnali che potrebbero portare alla riparazione dei tessuti o a ulteriori danni è stata una piega inaspettata che richiederà ulteriori studi. È possibile che le prime risposte possano essere parte di un meccanismo protettivo che viene sopraffatto con il progredire della lesione. È anche possibile che lo stesso meccanismo possa diventare a sua volta causa di malattia.
“Se si immagina un forte sotto assedio, inizialmente le mura potrebbero respingere l’attacco“, ha detto il Dott. Reich. “Ma se quelle mura vengono violate, tutte le difese all’interno possono essere rivolte contro il forte stesso”.
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Questi risultati potrebbero avere implicazioni anche per le lesioni cerebrali che vanno oltre ciò che si vede nella SM. Sebbene esistano diversi tipi di lesioni cerebrali focali, tra cui lesioni cerebrali traumatiche, ictus, infiammazione e infezione, esiste un numero finito di modi in cui il tessuto può reagire alla lesione. Infatti, molte delle reazioni osservate qui a infiammazione, stress e danno tissutale sono probabilmente comuni a tutti i tipi di lesione e la mappa cerebrale creata in questo studio può fungere da risorsa per consentire confronti in un contesto più simile a quello umano.
I team scientifici stanno costruendo un nuovo modello di una diversa condizione autoimmune che colpisce i confini del cervello. Stanno anche cercando di espandere il loro set di dati per includere animali anziani, il che potrebbe aiutare a migliorare la nostra comprensione della SM progressiva, una malattia con un’esigenza terapeutica significativa e insoddisfatta.