Immagine: Sclerosi multipla: le vescicole extracellulari degli oligodendrociti purificati al microscopio elettronico. Credito: G. Casella et al., Science Translational Medicine (2020).
La sclerosi multipla (SM) è una malattia autoimmune che si sviluppa quando il sistema immunitario del corpo attacca il sistema nervoso centrale. In particolare, attacca lo strato protettivo che circonda le cellule nervose, chiamato guaina mielinica.
Le attuali terapie per la SM mirano a contrastare questa risposta infiammatoria sopprimendo il sistema immunitario, una strategia che può portare a gravi effetti collaterali come un rischio maggiore di infezione e persino di cancro. I ricercatori della Jefferson University hanno trovato un modo per impedire alle cellule immunitarie di attaccare la mielina e arrestare la progressione della malattia, lasciando intatto il resto del sistema immunitario, nei modelli murini di SM.
Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine il 4 novembre.
Spiegano gli autori:
“Malattie autoimmuni come la sclerosi multipla (SM) si sviluppano a causa della mancata tolleranza immunitaria periferica per uno specifico autoantigene (Ag). Numerosi approcci per la soppressione Ag-specifica della neuroinfiammazione autoimmune si sono dimostrati efficaci nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), un modello animale di SM. Uno di questi approcci è l’induzione della tolleranza per via endovenosa mediante iniezione di una mielina Ag utilizzata per innescare l’EAE. Tuttavia, la traduzione di questa e di strategie sperimentali simili nella terapia per la SM è stata ostacolata dall’incertezza riguardo alle rilevanti Ag della mielina nei pazienti con SM. Per affrontare questo problema, abbiamo sviluppato una strategia terapeutica che si basa sulle vescicole extracellulari (Ol-EV) derivate dagli oligodendrociti (Ol), che contengono naturalmente più antigeni della Mielina. L’iniezione endovenosa di vescicole extracellulari (Ol-EV) derivate dagli oligodendrociti Ol-EV ha ridotto la fisiopatologia della malattia in modo dipendente dalla mielina Ag, sia a livello profilattico che terapeutico, in diversi modelli encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE)“.
“Ci sono molti possibili antigeni di attivazione immunitaria nella guaina mielinica, ma il più grande ostacolo è che non sappiamo quale componente della mielina sta attivando la risposta immunitaria nei pazienti con Sclerosi Multipla”, afferma l’autore senior dello studio Abdolmohamad Rostami, MD, Ph.D ., Professore e Presidente del Dipartimento di Neurologia al Sidney Kimmel Medical College – Thomas Jefferson University e Vickie and Jack Farber Institute for Neuroscience – Jefferson Health. “Studi precedenti hanno utilizzato singoli antigeni mielinici o combinazioni di antigeni per prevenire l’autoimmunità in modelli animali, ma negli esseri umani hanno avuto un successo limitato“.
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I ricercatori si sono rivolti a cellule chiamate oligodendrociti. Queste cellule avvolgono la loro membrana cellulare attorno alle cellule nervose per produrre la guaina mielinica. Piccole sacche chiamate vescicole extracellulari (EV) possono essere raccolte negli oligodendrociti coltivati. I ricercatori hanno scoperto che questi veicoli elettrici contengono quasi tutti gli antigeni rilevanti della mielina. Con tutti gli antigeni presenti, ci sarebbe una maggiore possibilità che queste vescicole potessero fermare l’attacco autoimmune alla mielina.
“La cosa bella di queste vescicole extracellulari è che ci danno l’opportunità di trattare la malattia in un modo antigene-specifico, senza dover conoscere l’esatta identità dell’antigene bersaglio“, spiega il Dott. Rostami.
I ricercatori sono stati in grado di iniettare in sicurezza i veicoli elettrici per via endovenosa in tre diversi modelli murini di Sclerosi Multipla che rappresentano le fasi iniziali e finali della malattia. Quando somministrati prima che si sviluppasse la malattia, gli EV hanno avuto un effetto profilattico, prevenendo l’insorgenza di sintomi come diminuzione della mobilità e paralisi. Quando somministrati dopo l’esordio della malattia, le vescicole hanno ridotto significativamente la gravità della malattia in tutti e tre i modelli, al punto che gli animali potevano camminare di nuovo.
“Gli antigeni coinvolti nella risposta autoimmune possono differire tra i pazienti con SM e persino cambiare nel tempo in un singolo paziente”, spiega il Dott. Rostami. “Il fatto che il nostro approccio sia stato efficace in diversi modelli sperimentali mostra che questa potrebbe agire come una terapia universale”.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno scoperto che la terapia sperimentale ha interessato solo le cellule immunitarie che stavano attaccando lo strato di mielina. Il resto del sistema immunitario era intatto e per niente indebolito.
“Questo è un enorme vantaggio del nostro metodo antigene-specifico rispetto alle terapie attuali, che compromettono il sistema immunitario”, afferma il Dott. Rostami, “e ciò che lo rende così nuovo”.
Traducendo l’approccio in contesto clinico, il team ha scoperto di essere in grado di isolare le vescicole anche dagli oligodendrociti di origine umana. Queste vescicole umane, come quelle dei topi, contenevano anche più antigeni della mielina e quindi potevano avere lo stesso effetto terapeutico nei pazienti.
Il Dr. Rostami e il suo team stanno ora lavorando per ottenere il brevetto dell’approccio EV per via endovenosa, che potrebbe essere un passo rivoluzionario per il trattamento della SM.
“Questo studio è stato reso possibile da un gruppo di scienziati di talento, in particolare Giacomo Casella, un borsista post-dottorato nel nostro laboratorio, e Bogoljub Ciric, e Guang-Xin Zhang, membri della facoltà qui a Jefferson”, afferma il Dottor Rostami.
