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Un team internazionale guidato da scienziati della Emory University ha acquisito informazioni sui meccanismi patologici alla base di due devastanti malattie neurodegenerative. Gli scienziati hanno confrontato la forma ereditaria più comune di sclerosi laterale amiotrofica e demenza frontotemporale (SLA / FTD) con una malattia più rara chiamata atassia spinocerebellare di tipo 36 (SCA36).
Entrambe le malattie sono causate da ripetizioni del DNA anormalmente espanse e sorprendentemente simili. Tuttavia, la SLA progredisce rapidamente, in genere uccidendo i pazienti entro un anno o due, mentre la progressione della malattia di SCA36 procede più lentamente nel corso di decenni. Nella SLA / FTD sembra che i prodotti proteici possano avvelenare le cellule del sistema nervoso, ma non era noto se esistessero prodotti proteici simili in SCA36.
Cosa Zachary McEachin, Ph.D. e Gary Bassell, Ph.D. dal dipartimento di biologia cellulare della Emory, insieme a un team internazionale di collaboratori della Mayo in Florida e collaboratori provenienti della Spagna e Giappone, hanno fornito un nuovo paradigma per pensare a come si formano le specie di proteine aberranti. Nonostante i disparati risultati clinici tra queste malattie, questa ricerca potrebbe ampliare la strada della ricerca verso trattamenti geneticamente mirati per tali malattie neurodegenerative correlate.
Lo studio, pubblicato martedì su Neuron, fornisce una guida ai tipi di proteine gobbledygook che si accumulano nelle cellule cerebrali in entrambi i disturbi e che dovrebbero essere ridotte se la nuova modalità di trattamento funziona negli studi clinici.
“Stiamo pensando a queste malattie come a doppelgänger genetici”, afferma McEachin, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Bassell. “Con ciò, intendo dire che sono geneticamente simili, ma la neurodegenerazione progredisce in modo diverso per ogni malattia. Possiamo usare questa ricerca per comprendere meglio ciascuno dei rispettivi disturbi e, si spera, aiutare i pazienti a migliorare la loro qualità di vita con trattamenti migliori “.
Si stima che 16.000 persone negli Stati Uniti abbiano la SLA, una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale. La forma ereditaria più comune di SLA / FTD si verifica perché esiste una ripetizione anormalmente estesa di sei “lettere” di DNA bloccate in un gene chiamato c9orf72. Parte della degenerazione dei motoneuroni deriva dalla ripetuta espansione trasformata in proteine che ripetono due aminoacidi. È come se una macchina da stampa fosse costretta a stampare intere pagine di “GPGPGPGP”, “GAGAGAGA” … o” PRPRPRPR” “. Nella SLA con mutazione nel gene c9, si pensa che quelle proteine si accumulino all’interno delle cellule cerebrali e le avvelenino. Una scoperta sorprendente è che nella SLA c9, ci sono altre varianti chimeriche, ad esempio “GAGAGAGPGPGP”, che suggerisce che queste proteine tossiche sono più complesse di quanto si pensasse in precedenza.
“Un obiettivo importante nel campo è stato quello di identificare e caratterizzare i vari tipi di aggregati patologici che si accumulano nel cervello dei pazienti come “cattivi attori” che causano la neurodegenerazione “, afferma Bassell.” Qui identifichiamo le differenze fondamentali in questo processo per queste due malattie neurologiche con esiti clinici disparati. Penso che questo sia un cambiamento di paradigma per quanto sia eterogeneo questo processo nella SLA e indica possibili strategie terapeutiche che potrebbero mitigare contemporaneamente più attori cattivi “.
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Le due malattie (forma c9 di SLA e SCA36) hanno entrambe ripetizioni genetiche di 6 lettere espanse in modo anomalo, ma le lettere che si ripetono sono diverse. McEachin è stato in grado di dimostrare che i prodotti proteici senza senso delle ripetizioni espanse si aggregano nelle cellule dei pazienti con c9 SLA, ma non in SCA36. Il ricercatore riferisce che questa scoperta è stata sorprendente perché si prevedeva che le proteine fossero simili nelle due malattie. “Lo studio delle differenze nelle proteine aberranti fornisce informazioni su entrambe le malattie”, afferma McEachin. SCA36, uno dei diversi tipi di SCA, è una condizione caratterizzata da problemi progressivi con il movimento che in genere iniziano nella metà dell’età adulta. I pazienti sviluppano anche perdita dell’udito e contrazioni muscolari nel tempo, inclusa la perdita della capacità di muovere la lingua. Le gambe, gli avambracci e le mani si atrofizzano mentre la condizione peggiora. La mutazione per SCA36 è stata scoperta nello stesso periodo della forma c9 di SLA / FTD nel 2011. La scoperta da allora ha costituito la base per una miriade di studi che implicano questi aggregati proteici tossici come fattori che contribuiscono alla SLA e demenza frontotemporale (FTD ). “Era nota la sovrapposizione genetica, tuttavia la fase di limitazione della frequenza nello studio di SCA36 è stata la disponibilità di campioni di pazienti”, afferma McEachin. Per ottenere campioni di pazienti SCA36, gli autori hanno contattato i neurologi Maria-Jesus Sobrido, MD e Manuel Arias, MD presso l’Ospedale Clínico Universitario di Santiago de Compostela, in Spagna e il neurologo Koji Abe, MD dell’Università di Okayama in Giappone. La Clinica SLA della Emory University, diretta da Jonathan Glass, MD, uno stretto collaboratore di questo studio, è la più grande del sud-est e ha curato un consistente biorepository SLA/FTD C9orf72, inclusi quelli utilizzati in questo studio. “Lo studio non sarebbe stato possibile senza l’interesse di questi clinici e la volontà dei loro pazienti di partecipare”, afferma McEachin. Gli autori hanno anche lavorato in collaborazione con Leonard Petrucelli, Ph.D. e Tania Gendron, Ph.D. alla Mayo Clinic Jacksonville, che hanno sviluppato anticorpi specializzati per analizzare i prodotti proteici anomali. Wilfried Rossoll, Ph.D. ora alla Mayo Clinic, ex Emory, era anche un collaboratore. In un articolo separato pubblicato lo stesso giorno su Cell Reports, questi risultati sono stati ulteriormente supportati da osservazioni simili in un nuovo modello di topo di SCA36 generato da Leonard Petrucelli, Wilfried Rossoll e colleghi della Mayo. Anche McEachin e Bassell sono coautori di questo manoscritto.
Sta emergendo una nuova tecnologia per il trattamento di malattie con ripetute espansioni del DNA, inclusa la malattia di Huntington e la distrofia miotonica, nonché alcune forme di SLA e SCA. Gli “oligonucleotidi antisenso” possono essere rilasciati al sistema nervoso e arrestare la produzione delle proteine tossiche. La clinica Emory SLA partecipa ad alcuni studi clinici ASO. “Pensiamo che la nostra analisi guiderà la ricerca futura su potenziali trattamenti, ad esempio, sviluppando farmaci che possano meglio indirizzare queste molecole soggette ad aggregazione correlate”, afferma Bassell.
Fonte: Neuron
