Schizofrenia: gli scienziati, per la prima volta, fanno luce sulla causa biologica

Il team di ricerca – tra cui l’autore senior Steven McCarroll, Professore associato di genetica e Direttore del Centro Stanley ad Harvard, sostiene che i  risultati di questa ricerca possono aiutare lo sviluppo dei tanto necessari nuovi trattamenti e strategie preventive per la schizofrenia.

La schizofrenia è un disturbo mentale caratterizzato da allucinazioni, deliri, processi di pensiero disfunzionali e movimenti del corpo agitati.

Si stima che circa 21 milioni di persone in tutto il mondo sono affette da schizofrenia, con l’insorgenza dei sintomi più comuni nella tarda adolescenza o all’inizio dell’età adulta.

La malattia è stata scoperta dallo psichiatra tedesco Dr. Emile Kraepelin nel 1887, anche se il termine “schizofrenia” non è stato utilizzato fino al 1910, coniato in seguito, dallo psichiatra svizzero Paul Eugen Bleuler.

La comprensione delle radici genetiche della schizofrenia

Negli anni successivi la scoperta della schizofrenia, i ricercatori hanno lavorato duramente per determinare i meccanismi biologici sottostanti che causano la malattia.

La mancanza di comprensione in questo settore ha ostacolato la scoperta di una cura o di strategie preventive per la schizofrenia e gli attuali trattamenti – come farmaci antipsicotici – possono agire solo sui sintomi.

Sempre più spesso, i ricercatori hanno esaminato come la schizofrenia può essere causata da fattori genetici, sulla base della conoscenza che il disturbo è ereditabile. Nel mese di luglio 2014, il Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium ed i ricercatori della Stanley Center, hanno identificato oltre 100 aree del genoma umano che sono collegate al disordine.

Ora, McCarroll e colleghi hanno utilizzato questi risultati per identificare un gene specifico che sembra avere la più forte associazione con il rischio di schizofrenia. Questo gene è C4 ed è già noto per svolgere un ruolo chiave nel sistema immunitario, comunicando alle cellule immunitarie la presenza di patogeni che devono essere distrutti.

Specifiche strutture C4 collegate ad un aumentato rischio di schizofrenia

Per il loro studio, recentemente pubblicato sulla rivista Nature , il team ha cercato di ottenere una migliore comprensione di come C4 funziona nel cervello.

McCarroll e il suo collega Aswin Sekar, uno studente MD / PhD della Harvard Medical School, hanno creato una nuova tecnica molecolare che ha permesso alla squadra di caratterizzare la struttura del gene C4 nei campioni di DNA di più di 65.000 persone, di cui circa 29.000 con diagnosi di schizofrenia e 36.000 sane.

Inoltre, i ricercatori hanno analizzato l’attività di C4 in quasi 700 campioni di cervello post-mortem.

I ricercatori spiegano che i geni C4 hanno significativa variabilità nella loro struttura, cioè il numero di copie e varianti del gene possono differire da persona a persona. Questo normalmente non accade con la maggior parte degli altri geni, rendendo C4 un gene di grande interesse.
Il team è stato sorpreso dai risultati dello studio: ha scoperto che specifiche strutture geniche C4 potrebbero predire l’attività dei geni C4 nel cervello. Inoltre hanno scoperto che alcune strutture geniche C4 nel cervello, hanno portato ad una maggiore espressione di particolari forme di C4 che sono state associate con un aumentato rischio di schizofrenia.

In dettaglio, i ricercatori hanno scoperto che più una struttura genica C4 porta alla espressione della variante C4A nel cervello, maggiore è il rischio di una persona di sviluppare la schizofrenia.

Successivamente, il team ha cercato di ottenere una migliore comprensione di come alcune strutture geniche C4 aumentano il rischio di schizofrenia.

I ricercatori hanno adattato una tecnica genetica molecolare precedentemente utilizzata in modelli murini per studiare la “potatura” delle sinapsi – le connessioni tra cellule cerebrali o neuroni – e il ruolo di C4 nel sistema immunitario.

“L’eliminazione dei circuiti neurali non utilizzati è un fenomeno funzionale  chiamato “potatura ” delle sinapsi. La “potatura” , per quanto sia un duro meccanismo selettivo, è una caratteristica funzionale che semplifica l’elaborazione neurale, rendendo i circuiti che sono ripetutamente attivati capaci di lavorare in modo più rapido ed efficiente. Senza la potatura sinaptica ,ad esempio, i bambini non sarebbero in grado di camminare , parlare e sviluppare le varie abilità”.  

Utilizzando questo metodo adatto per scoprire il ruolo di  C4 nel cervello dei topi, i ricercatori hanno scoperto che il gene è la chiave per la potatura sinaptica che normalmente si verifica nella tarda adolescenza / età adulta negli esseri umani.

In particolare, la squadra ha trovato che l’attività di C4 era necessaria perchè una proteina chiamata C3, che agisce come un segnale che le sinapsi devono essere potate, potesse essere trasferita sulle sinapsi.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che maggiore è l’attività di C4 nel cervello dei topi, più potatura sinaptica essi hanno sperimentato durante la maturazione.

I risultati di questo studio possono spiegare il motivo per cui la schizofrenia tende a svilupparsi nella tarda adolescenza o prima età adulta: l’eccessiva potatura sinaptica causata da un aumento dell’attività di C4,  nel tempo può provocare l’insorgenza dei sintomi della schizofrenia.

I risultati possono anche spiegare il motivo per cui alcune persone con schizofrenia hanno una corteccia cerebrale più sottile con un minor numero di sinapsi. La corteccia cerebrale è lo strato esterno del cervello che svolge un ruolo nella memoria, linguaggio e l’intelligenza.

Questo studio, inoltre, supporta la teoria che i componenti del sistema immunitario giocano un ruolo evolutivo nel cervello, oltre che  aiutare nella lotta contro le infezioni.

“Le stesse proteine ​fanno una cosa in periferia per l’immunità e un’altra cosa nel cervello”, dice McCarroll. “E ‘un modo intelligente della natura di riutilizzare le stesse molecole per diversi lavori”.

I  risultati di questa ricerca rappresentano senza dubbio un passo avanti nella comprensione dello sviluppo della schizofrenia.

Parlando con il Washington Post , Steven Hyman, Direttore del Centro Stanley, ha salutato la ricerca come “lo studio meccanicistico più significativo sulla schizofrenia, mai condotto fino ad ora”.

La scoperta che il gene C4 può giocare un ruolo chiave nel rischio di una persona di sviluppare la schizofrenia, può aprire la porta a strategie che impediscono lo sviluppo della malattia.

“Siamo lontani dall’avere un trattamento sulla base di questi risultati”, aggiunge Steven Hyman, “ma è eccitante pensare che un giorno potremmo essere in grado di ridurre il processo di potatura delle sinapsi in alcuni individui e diminuire il loro rischio si schizofrenia”.

Successivamente, il team spera di creare modelli di topo con varianti C4 umano associate con il rischio di schizofrenia, nella speranza di saperne di più su come C4 contribuisce alla potatura sinaptica e determinare se tale potatura può giocare un ruolo in altre malattie neurologiche.