Schizofrenia-Immagine Credit Public Domain-
La schizofrenia è un grave disturbo psichiatrico che emerge tipicamente nella tarda adolescenza e nella prima età adulta. Colpisce circa l’1% della popolazione e comporta sintomi positivi (come allucinazioni e deliri), sintomi negativi (come affetto piatto e ritiro sociale) e disfunzione cognitiva (come deterioramento della memoria di lavoro, della funzione esecutiva e dell’apprendimento). La patoeziologia della schizofrenia non è ancora del tutto compresa a causa della sua complessità ed eterogeneità. È generalmente accettato, tuttavia, che sia la vulnerabilità genetica che i fattori di rischio ambientale siano coinvolti nel suo sviluppo (ipotesi dual-hit).
Diverse variazioni del numero di copie (CNV) come 1q21.1, 2p16.3 ( NRXN1), 3q29, 15q11.2, 15q13.3 e 22q11.2 sono stati costantemente riportati come associati al rischio genetico di schizofrenia. I rischi ambientali includono l’infezione materna perinatale o lo stress e la somministrazione di cannabis o metanfetamine. Inoltre, gli psicostimolanti, tra cui l’anfetamina e la metanfetamina, possono causare sintomi psicotici e disfunzione cognitiva nei pazienti schizofrenici a dosi che mostrano scarso effetto nei controlli sani.
La disfunzione cognitiva emerge prima del primo episodio di psicosi ed è considerata un potenziale predittore del recupero funzionale nei pazienti con schizofrenia. Sebbene la disfunzione cognitiva sia presente in oltre l’80% dei pazienti con schizofrenia, non è ben controllata dagli attuali farmaci antipsicotici come gli antagonisti del recettore della dopamina D 2 o del recettore della serotonina 5-HT 2A.
Un team dell’Università di Nagoya in Giappone ha utilizzato il farmaco Fasudil per invertire due sintomi comuni associati alla schizofrenia: ridotta densità dei neuroni piramidali e disfunzione cognitiva associata al trattamento con metanfetamine. I loro risultati, che sono stati pubblicati su Pharmacological Research, suggeriscono nuovi approcci terapeutici per il trattamento dei pazienti con schizofrenia.
La vulnerabilità genetica è generalmente accettata come coinvolta nello sviluppo della schizofrenia. Uno dei principali fattori genetici coinvolti è la variazione del numero di copie, un tratto genetico in cui le persone hanno numeri diversi di un particolare gene. In particolare, le variazioni nel numero di copie del gene ARHGAP10 sono associate ai sintomi della schizofrenia.
ARHGAP10 codifica per una proteina coinvolta nella regolazione della famiglia di enzimi Rho GTPase. Tra questi membri della famiglia Rho GTPase, alcuni rapporti hanno implicato RhoA nella schizofrenia. Nella ricerca attuale, il team ha teorizzato che alcuni dei fattori a valle della RhoA potrebbero essere bersagli terapeutici. I ricercatori hanno identificato la chinasi associata a Rho (ROCK) come potenziale bersaglio terapeutico, poiché l’attivazione della via di segnalazione RhoA/ROCK stimola molti fattori di rischio per la schizofrenia.
Topi modello allevati con mutazioni nel loro gene ARHGAP10, mostrano sintomi simili a quelli dei pazienti affetti da schizofrenia umana. I sintomi includono densità della colonna vertebrale alterata, disfunzione cognitiva indotta da metanfetamine e attivazione della segnalazione RhoA/ROCK.
“La segnalazione ROCK promuove il restringimento e la destabilizzazione della colonna vertebrale“, ha affermato il ricercatore capo Rinako Tanaka della Nagoya University Graduate School of Medicine. “Questo è importante perché è noto che il deterioramento cognitivo, come quello osservato nella schizofrenia, è associato alla morfologia della colonna vertebrale“.
Un team guidato dalla Nagoya University Graduate School of Medicine, in collaborazione con la Fujita Health University, ha usato il Fasudil per inibire il ROCK nei topi modello con mutazioni nel loro gene ARHGAP10 per vedere se questo migliorava i sintomi. I ricercatori hanno scoperto che il trattamento ha ripristinato la densità dei neuroni piramidali nella corteccia prefrontale mediale, una parte del cervello associata all’attenzione e alla memoria a lungo termine. Di conseguenza, anche i topi con deterioramento cognitivo indotto dalla metanfetamina trattati con il farmaco hanno ottenuto risultati migliori nei test di discriminazione visiva.
Vedi anche:Fenomeno genetico raro legato alla schizofrenia
“I nostri risultati chiariscono come ROCK contribuisca ai cambiamenti neuropatologici nella morfologia della colonna vertebrale e alla vulnerabilità cognitiva alla metanfetamina causata da mutazioni associate alla schizofrenia nel gene ARHGAP10“, ha detto Tanaka. “Il target della segnalazione Rho-chinasi può fornire nuovi approcci terapeutici per il trattamento dei pazienti con schizofrenia, compresi quelli con mutazioni del gene ARHGAP10. Gli inibitori Rho chinasi, come il Fasudil potrebbero essere futuri farmaci terapeutici per la schizofrenia“.
Fonte:Pharmacological Research
