Schizofrenia
Immagine: lampi di attività (rossi e gialli; colorati artificialmente) illuminano il cervello di una persona che ha allucinazioni causate dalla schizofrenia. Credito: Wellcome Centre Human Neuroimaging/Science Photo Library.
Si tratta del primo farmaco dopo decenni, ad avere una modalità d’azione diversa rispetto ai farmaci attuali, ottenendo un migliore sollievo dai sintomi con meno effetti collaterali nella schizofrenia.
Il primo farmaco per la schizofrenia dopo decenni, con un nuovo meccanismo d’azione, ha ottenuto l’approvazione normativa negli Stati Uniti. L’approvazione offre la speranza di un antipsicotico che sarebbe più efficace e meglio tollerato delle attuali terapie.
Il farmaco, noto come KarXT, ha come bersaglio le proteine del cervello chiamate recettori muscarinici, che trasmettono segnali neurotrasmettitoriali tra neuroni e altre cellule. L’attivazione di questi recettori smorza il rilascio della dopamina chimica, un messaggero del sistema nervoso che è centrale nei sintomi distintivi della schizofrenia, come allucinazioni e deliri.
L’ipotesi della potatura diventa maggiorenne
Ma la segnalazione muscarinica modula anche altri circuiti cerebrali coinvolti nella cognizione e nell’elaborazione emotiva. Questa modalità di azione fornisce a KarXT un effetto terapeutico più completo rispetto ad altri trattamenti per la schizofrenia, che smorzano principalmente l’attività della dopamina da sola.
Negli studi clinici, KarXT non solo ha alleviato i sintomi principali della schizofrenia, ma ha anche mostrato segni di miglioramento delle funzioni cognitive, evitando nel contempo molti degli effetti collaterali gravosi comunemente associati ai vecchi antipsicotici.
“Sarà una rivoluzione nel trattamento della psicosi e non lo dico alla leggera“, afferma Christoph Correll, psichiatra presso la Zucker School of Medicine di Hofstra/Northwell a Hempstead, New York, che ha contribuito ad analizzare i dati delle sperimentazioni. “Ora saremo in grado di curare persone che non sono state aiutate dagli antipsicotici tradizionali. È molto emozionante”.
Speranza per un trattamento personalizzato
KarXT è solo il primo di molti farmaci candidati di nuova generazione progettati per coinvolgere i recettori muscarinici nel cervello. Diverse terapie di follow-on per la schizofrenia sono già in fase di sperimentazione clinica o in procinto di esserlo e mostrano promesse di una migliore tollerabilità e di schemi di dosaggio più convenienti.
Questo progresso sta portando i medici e gli sviluppatori di farmaci a immaginare un futuro in cui il trattamento della schizofrenia sarà più personalizzato in base alle esigenze individuali, offrendo un’alternativa per le tante persone che non traggono beneficio dalle terapie attuali o le abbandonano a causa di effetti collaterali intollerabili.
“Ciò fornisce un’opzione che è completamente al di fuori degli strumenti che abbiamo al momento“, afferma Ann Shinn, psichiatra presso il McLean Hospital di Belmont, Massachusetts, che non ha legami commerciali con KarXT.
Dal rifiuto alla rinascita
Le radici di KarXT risalgono ai primi anni ’90, quando i ricercatori della Eli Lilly di Indianapolis, nell’Indiana, iniziarono a sviluppare la Xanomelina, un agente attivatore muscarinico concepito principalmente per potenziare la memoria nelle persone affette dal morbo di Alzheimer, ma che è stato studiato anche come potenziale trattamento per la schizofrenia.
Le sperimentazioni hanno dimostrato che il farmaco offriva benefici sia antipsicotici che cognitivi. Ma la xanomelina ha anche causato nausea, vomito e mal di stomaco, perché i recettori muscarinici sono attivi nell’intestino e nel cervello, portando alla fine Lilly a accantonare il farmaco.
Anni dopo, il dirigente biotech Andrew Miller ha ideato una strategia per rilanciare la terapia. Ha riconosciuto che somministrare l’agente attivatore muscarinico insieme a un altro composto che blocca gli effetti della xanomelina all’esterno del cervello potrebbe mantenere i benefici cognitivi e antipsicotici senza causare gravi disturbi gastrointestinali.
Nel 2009, Miller ha fondato una società chiamata Karuna Therapeutics, con sede a Boston, Massachusetts. Karuna ha combinato la Xanomelina con un farmaco chiamato Trospio. Questa molecola ben nota blocca i recettori muscarinici e non attraversa la barriera ematoencefalica, il che significa che previene selettivamente gli effetti collaterali nell’intestino senza interferire con l’azione della xanomelina nel cervello.
Così nacque KarXT.
Negli studi clinici, la pillola due in uno ha superato un placebo nell’alleviare i sintomi caratteristici della schizofrenia, senza l’aumento di peso, la sedazione o i problemi di movimento che sono comunemente associati agli antipsicotici esistenti. Gli effetti collaterali di KarXT erano in gran parte limitati a disturbi intestinali, che tendevano a risolversi dopo una o due settimane di uso quotidiano.
C’erano anche forti segnali di beneficio cognitivo, con indicazioni preliminari che KarXT potrebbe anche aiutare ad attenuare sintomi come l’affetto smorzato e la mancanza di motivazione. “È incoraggiante”, dice Stephen Marder, uno psichiatra dell’Università della California, Los Angeles, di questi effetti collaterali. (Marder ha assistito con alcune delle analisi.) “Ma questi effetti devono essere verificati in uno studio mirato”, dice.
Prezzo elevato
Il farmaco ha qualche difetto. Innanzitutto, richiede una somministrazione due volte al giorno e gli studi indicano che schemi di dosaggio più frequenti sono collegati a tassi più elevati di non aderenza e interruzione del trattamento nelle persone affette da schizofrenia. “È una grande limitazione“, afferma Nate Sutera, farmacista psichiatrico presso l’University of Nebraska Medical Center di Omaha, in particolare perché molti antipsicotici sono ora disponibili come iniettabili a lunga durata d’azione, che richiedono solo poche dosi all’anno.
KarXT ha anche un prezzo previsto di circa 20.000 $ USA all’anno 7 , sollevando preoccupazioni tra gli economisti sanitari circa la sua convenienza rispetto alle alternative. Nonostante ciò, la maggior parte degli analisti del settore prevede una forte domanda, con picchi di vendite annuali previsti in miliardi. Questo potenziale ha spinto Bristol Myers Squibb (BMS) a Princeton, New Jersey, ad acquisire Karuna per circa 14 miliardi di $ quest’anno .
Anche altri produttori di farmaci stanno vedendo il valore del target dei recettori muscarinici, perseguendo varie strategie per migliorare il profilo di KarXT. Alcuni stanno sviluppando formulazioni con programmi di dosaggio più convenienti. Altri si concentrano su una maggiore selettività del bersaglio, mirando a progettare molecole che attivino solo specifici recettori muscarinici, sia il recettore M1, collegato ai benefici cognitivi, sia il recettore M4, che sostiene gli effetti antipsicotici, ma non entrambi, come fa KarXT.
Uno di questi farmaci candidati, un agente selettivo M4 chiamato Emraclidina, sembra avere effetti antipsicotici simili a quelli del KarXT, con una tollerabilità migliorata. Tuttavia, offre potenzialmente meno benefici cognitivi, secondo i primi test clinici.
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L’ex amministratore delegato di Karuna, Steven Paul, psichiatra ora alla Washington University School of Medicine di St. Louis, Missouri, accoglie con favore l’ondata di innovazione nel target della segnalazione muscarinica che KarXT ha contribuito a scatenare e non vede l’ora di scoprire i modi migliori per sfruttare questa strategia terapeutica.
“Ora abbiamo una nuova biologia e una nuova farmacologia da esplorare“, afferma. “Sarà divertente e scientificamente rilevante, e, si spera, clinicamente utile per i pazienti, scoprirlo“.
Fonte:Nature