Schizofrenia e disturbo bipolare: trovate sorprendenti somiglianze

Schizofrenia-Immagine Credit Public Domain-

Sebbene il disturbo bipolare e la schizofrenia siano diagnosticati come condizioni psichiatriche distinte, entrambi sono notevolmente ereditabili con radici molecolari poco conosciute. Alcune persone a cui viene diagnosticato un disturbo hanno sintomi e caratteristiche cliniche in comune con l’altro, a sostegno dell’idea che le condizioni si trovino su uno spettro. E studi di genetica umana hanno suggerito che le giunzioni tra le cellule cerebrali, note come sinapsi, svolgono un ruolo chiave in entrambe le condizioni.

Una nuova ricerca ha esaminato in profondità il ruolo delle sinapsi delle cellule cerebrali nelle due condizioni e ha trovato prove molecolari che suggeriscono che i disturbi potrebbero non essere così diversi come si pensava una volta. Scienziati dello Stanley Center for Psychiatric Research presso il Broad Institute del MIT e di Harvard hanno collaborato con esperti della Broad’s Proteomics Platform per misurare migliaia di proteine ​​presenti nelle sinapsi nel cervello di persone affette da schizofrenia, persone con disturbo bipolare e persone non affette da entrambi malattia.

La loro analisi ha rivelato cambiamenti nelle proteine ​​della sinapsi che erano notevolmente simili nelle due condizioni. Nei topi con un gene mutato che è stato collegato a entrambe le condizioni, gli scienziati hanno scoperto che i percorsi biochimici correlati erano alterati in modo simile. Descritto in Cell Reports, il lavoro getta nuova luce su ciò che va storto a livello molecolare in queste condizioni e presenta una risorsa di dati per un’ulteriore esplorazione delle loro radici condivise.

“Molte linee di evidenza indicano il ruolo della sinapsi in queste condizioni“, ha affermato il co-autore senior dello studio Borislav Dejanovic, uno scienziato dello Stanley Center che ora è Direttore di Vigil Neuroscience. “Con raffinati metodi sperimentali e capacità di proteomica, siamo fortunati a poter esaminare questa connessione con una scala e una risoluzione senza precedenti“.

“I nostri risultati supportano l’obiettivo dello Stanley Center di comprendere meglio i meccanismi patogenetici alla base del disturbo bipolare e della schizofrenia“, ha detto il co-autore senior e membro del Broad Core Institute Morgan Sheng, che è anche co-direttore dello Stanley Center, Professore di neuroscienze in Dipartimento di cervello e scienze cognitive del MIT e affiliato del Picower Institute for Learning and Memory. “I prossimi passi sono esaminare questi percorsi nella normale funzione cerebrale ed esplorare come potrebbero andare male in condizioni psichiatriche”.

Sorprese sinaptiche

Isolare e purificare le sinapsi dai campioni di tessuto cerebrale non è un compito facile, ma è quello che il team ha dovuto fare per analizzare le proteine ​​della struttura, le sue parti funzionanti, su larga scala. I ricercatori hanno svolto un protocollo ad alta intensità di lavoro in laboratorio che Sheng e Dejanovic hanno contribuito a sviluppare e perfezionare negli ultimi anni.

Nel presente studio, i ricercatori hanno purificato le sinapsi dal tessuto post mortem da un’area del cervello nota come corteccia prefrontale dorsolaterale, da 35 individui a cui era stata diagnosticata la schizofrenia, 35 persone con disturbo bipolare e 35 individui non affetti. I collaboratori della piattaforma proteomica hanno analizzato le sinapsi purificate mediante spettrometria di massa, misurando l’abbondanza di migliaia di proteine ​​e frammenti proteici in modo imparziale.

“Siamo in grado di fare queste scoperte perché possiamo ottenere una copertura così profonda, sensibile e quantitativa del proteoma sinaptico, grazie ai membri del nostro team nella piattaforma proteomica di Broad“, ha affermato Dejanovic.

Nei campioni di persone con ogni disturbo, il team ha osservato cambiamenti nei livelli di centinaia di proteine ​​rispetto agli individui di controllo. Sorprendentemente, più di 200 di queste proteine ​​sono state arricchite o impoverite in modo simile in entrambe le condizioni. Gli scienziati sono rimasti sorpresi da quanto fossero comparabili i modelli di cambiamenti proteici tra i disturbi.

Il team ha poi esaminato se le proteine ​​alterate fossero collegate in reti note o percorsi biochimici all’interno della cellula, attraverso analisi computazionali guidate dal primo autore dello studio Sameer Aryal.

“L‘analisi delle reti proteiche ci aiuta a capire come i gruppi di proteine ​​​​cambiano nelle sinapsi della malattia, rivelando connessioni molecolari che non sono facilmente distinguibili osservando solo i singoli livelli proteici”, ha affermato Aryal, ricercatore post-dottorato nel laboratorio Sheng.

Alcune delle proteine ​​sovraregolate erano associate all’autofagia (il processo di riciclaggio delle proteine ​​della cellula) e ai percorsi che trasportano le molecole da una parte all’altra della cellula. Le proteine ​​sottoregolate erano correlate alla funzione sinaptica, mitocondriale e ribosomiale, suggerendo che il metabolismo energetico e la produzione di proteine ​​potrebbero essere frenati in queste cellule.

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Topi modello

I ricercatori hanno anche osservato cambiamenti di percorso simili nei topi carenti di Akap11, un gene che negli esseri umani è un fattore di rischio sia per la schizofrenia che per il disturbo bipolare, una scoperta fatta dagli scienziati dello Stanley Center nel 2022. Le somiglianze di percorso nel modello murino ha rafforzato i risultati nei campioni umani e ha convalidato il modello come un utile sistema sperimentale per lo studio di queste condizioni. “Questi sono disturbi cerebrali a livello di sistema, quindi abbiamo bisogno di modelli animali validi come i topi mutanti Akap11 che hanno un sistema nervoso completamente intatto”, ha spiegato Sheng.

Gli scienziati dello Stanley Center stanno attualmente esaminando i topi carenti di Akap11 per chiarire l’impatto di queste alterazioni proteiche, compresi i cambiamenti nel traffico molecolare alla sinapsi. I risultati di questa analisi imparziale aiuteranno loro e altri gruppi di ricerca a dare la priorità a proteine ​​e percorsi per ulteriori studi.

Questo studio ha esaminato le proteine ​​di più sinapsi aggregate insieme e le sinapsi di una sola regione del cervello. Gli scienziati hanno affermato che il lavoro futuro per studiare le proteine ​​​​delle singole sinapsi potrebbe fornire una visione a risoluzione ancora più elevata. E l’analisi delle sinapsi di altre regioni del cervello potrebbe rivelare alterazioni molecolari specifiche della regione, che potrebbero aiutare a costruire una migliore comprensione di questi disturbi a livello di sistema.

Fonte:Cell Reports