Schizofrenia-Immagine Credit Public Domain-
Le persone con schizofrenia hanno tassi significativamente più alti di ripetizioni in tandem nel loro genoma, fino al 7% in più rispetto alle persone senza il disturbo di salute mentale. I geni implicati sono geni cruciali per la funzione cerebrale.
Nelle nostre cellule è scritto il linguaggio del DNA, che rende ognuno di noi unico. Una ripetizione in tandem si verifica nel DNA quando uno schema di uno o più nucleotidi – l’unità strutturale di base del DNA codificata nella base delle sostanze chimiche citosina (C), adenina (A), guanina (G) e timina (T) – viene ripetuto più volte volte in tandem. Un esempio potrebbe essere: CAG CAG CAG, in cui lo schema CAG è ripetuto tre volte.
Ora, utilizzando tecniche all’avanguardia di sequenziamento dell’intero genoma e apprendimento automatico, Jin Szatkiewicz, Ph.D., del laboratorio della UNC School of Medicine, Professore associato di genetica e colleghi, hanno condotto una delle prime e più grandi indagini di ripetizioni in tandem del DNA nella schizofrenia, chiarendo il loro contributo allo sviluppo di questa malattia devastante.
Pubblicata sulla rivista Molecular Psychiatry, la ricerca mostra che gli individui con schizofrenia avevano un tasso significativamente più alto di rare ripetizioni in tandem nei loro genomi, il 7% in più rispetto agli individui senza schizofrenia. E hanno osservato che le ripetizioni in tandem non erano localizzate casualmente in tutto il genoma; sono stati trovati principalmente nei geni cruciali per la funzione cerebrale e noti per essere importanti nella schizofrenia, secondo studi precedenti.
“Pensiamo che questa scoperta apra le porte a futuri studi funzionali sul preciso meccanismo biologico di tali varianti”, ha detto Szatkiewicz, che è anche assistente Professore aggiunto di psichiatria. “Comprendere la causa biologica della schizofrenia consentirà lo sviluppo futuro di test diagnostici, farmaci efficaci e trattamenti personalizzati”.
Le ripetizioni in tandem di solito non hanno implicazioni negative per la salute. Tuttavia, in base alla posizione delle ripetizioni tandem nel genoma e alla loro lunghezza, possono contribuire alla malattia. Ad esempio, la malattia di Huntington è causata da una ripetizione in tandem nel gene HTT che è stato espanso in modo anomalo. L’insorgenza della malattia avverrà una volta che la sequenza di citosina-adenina-guanina (CAG) si ripete più di 36 volte sul gene HTT.
Le espansioni ripetute più lunghe portano a prodotti proteici anormali con una traccia estesa di glutammina che è tossica per le cellule cerebrali. Queste ripetizioni sono ereditarie e tendono a crescere sempre più a lungo nelle generazioni successive con l’aumentare della gravità della malattia o con la diminuzione dell’età di insorgenza.
Immagine: le espansioni ripetute più lunghe portano a prodotti proteici anormali con una traccia estesa di glutammina che è tossica per le cellule cerebrali. L’immagine è di pubblico dominio-
Nel loro studio attuale, Szatkiewicz e il suo team hanno esaminato l’intero genoma di 2.100 individui per trovare ripetizioni in tandem che sembravano anormalmente lunghe ed erano uniche o rare. Poiché tutti i partecipanti hanno fornito l’accesso alle loro cartelle cliniche, il team è stato in grado di confrontare questi lunghi e rari campioni ripetuti di sequenze di DNA di persone affette da schizofrenia rispetto a campioni di persone nello studio che non ne erano affette. Ciò ha permesso ai ricercatori di determinare quale di queste ripetizioni in tandem potrebbe essere coinvolta nello sviluppo della schizofrenia.
Utilizzando l’analisi della rete genica, gli autori di questo studio hanno dimostrato che i geni con rare ripetizioni in tandem trovati nella schizofrenia influiscono principalmente sulle funzioni di segnalazione sinaptica e neuronale.
Inoltre, questi geni sono altamente conservati evolutivamente, indicando importanti funzioni biologiche e quindi l’impatto significativo che potrebbero esercitare le ripetizioni in tandem.
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I ricercatori della UNC School of Medicine hanno quindi collaborato con gli scienziati dell’Hospital for Sick Children di Toronto per vedere se questo livello aumentato di rare varianti in tandem nel genoma sarebbe presente anche in un altro gruppo di campioni raccolti in modo indipendente.
I risultati di Szatkiewicz sono stati replicati nell’indagine canadese, indicando che questo collegamento appena scoperto tra ripetizioni in tandem e schizofrenia è piuttosto forte.
“Pensiamo che questo sia uno studio importante”, ha affermato il co-autore senior Ryan Yuen, Ph.D., scienziato senior presso l’Hospital for Sick Children e assistente Professore di genetica molecolare presso l’Università di Toronto. “Siamo fiduciosi che il nostro lavoro getti una luce significativa sul ruolo delle mutazioni del DNA ripetute in tandem nello sviluppo della schizofrenia”.
Fonte:Molecular Psychiatry
