SARS-CoV-2:solfato di eparano per entrare nelle cellule

La pandemia da coronavirus SARS-CoV-2 è tutt’altro che finita e ricercatori di tutto il mondo stanno cercando di ottenere nuove informazioni sul virus per fermare la diffusione o mitigare l’impatto della malattia. Ora, un team internazionale di ricercatori, guidato dall’Università della California, ha scoperto un nuovo modo per combattere il virus.

Un piccolo gruppo di ricercatori danesi del Copenhagen Center for Glycomics presso il Dipartimento di Medicina Cellulare e Molecolare dell’Università di Copenhagen ha collaborato con ricercatori americani per scoprire che il nuovo coronavirus utilizza zuccheri speciali noti come eparan solfati per l’infezione delle cellule umane.

La scoperta ha implicazioni dirette per potenziali strategie di intervento terapeutico con l’uso di derivati ​​dell’eparina solfato, come l’eparina anticoagulante ampiamente utilizzata e suoi derivati, per l’inibizione dell’infezione virale.

“La nostra scoperta dell’eparina solfato come co-recettore necessario per le infezioni, apre un campo completamente nuovo per lo sviluppo della terapia. Vale a dire, ci sono molti modi in cui possiamo indirizzare direttamente l’interazione, possibilmente prevenendo la capacità del virus di infettare le cellule umane. Questo può essere fatto competendo con glicani simili, come l’eparina, o modulando la presentazione dell’eparina solfato sulla cellula ospite”, afferma Thomas Mandel Clausen, il primo autore dello studio in visita presso l’Università della California e Professore associato presso l’Università di Copenaghen.

Niente eparan solfati, nessuna infezione da SARS-CoV-2

Gli eparan solfati sono una classe di polisaccaridi lunghi con caratteristici modelli di solfatazione che servono in molte interazioni biologiche, incluso come recettore per diversi virus. La proteina spike di SARS-CoV-2 che media il primo passo essenziale nell’infezione delle cellule umane era nota per legare la proteina ACE2 umana per e infettare le cellule, tuttavia, il nuovo studio del team di ricerca ora mostra che questo legame richiede eparano solfato come co-recettore.

L’infezione da SARS-CoV-2 di cellule umane che esprimono ACE2 è stata inibita dall’eparina e quando le cellule umane che esprimono ACE2 sono state ingegnerizzate geneticamente per non avere la capacità di produrre eparan solfati, non sono state più infettate.

Thomas Mandel Clausen e il primo autore dello studio Daniel Sandoval hanno avuto questa idea di ricerca originale e hanno svolto la ricerca sotto la supervisione del leader mondiale nella ricerca sui glicosaminoglicani, il Professor Jeffrey D. Esko. Il loro team è già coinvolto nello screening e nella progettazione ottimale degli inibitori dello zucchero eparinico per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. “I risultati di questo studio sono promettenti, quindi siamo ottimisti. Molti di questi composti sono già clinicamente approvati per altre indicazioni e potrebbero quindi essere rapidamente riutilizzati per il trattamento con Covid-19”, aggiunge Thomas Mandel Clausen.

Spiegano gli autori:

“Il glicocalice è una miscela complessa di glicani e glicoconiugati che circondano tutte le cellule. Data la sua posizione, i virus e altri organismi infettivi devono passare attraverso il glicocalice per coinvolgere i recettori che si ritiene possano mediare l’ingresso virale nelle cellule ospiti. Molti patogeni virali si sono evoluti per utilizzare i glicani come fattori di attaccamento, il che facilita l’interazione iniziale con le cellule ospiti, inclusi il virus dell’influenza, l’herpes simplex, il virus dell’immunodeficienza umana e diversi coronavirus (SARS-CoV-1 e MERS-CoV). Diversi virus interagiscono con gli acidi sialici, che si trovano alle estremità dei glicani presenti nei glicolipidi e nelle glicoproteine. Altri virus interagiscono con l’eparan solfato (HS), un polisaccaride lineare altamente caricato negativamente che è attaccato a un piccolo insieme di proteoglicani di membrana o matrice extracellulare. In generale, i domini di legame del glicano sulle proteine ​​di membrana dell’involucro del virione mediano l’attaccamento iniziale dei virioni ai recettori dei glicani. L’attaccamento in questo modo può portare all’impegno di recettori proteici sulla membrana plasmatica dell’ospite che facilitano la fusione della membrana o l’inghiottimento e l’internalizzazione del virione“.

Vedi anche:Molecola aiuta SARS-CoV-2 a sfuggire agli anticorpi

Uno dei farmaci più utilizzati in medicina

Il coautore e assistente Professore Zhang Yang del Copenhagen Center for Glycomics, che ha contribuito allo studio, spiega: “Molti virus, tra cui l’influenza stagionale e precedenti virus SARS e MERS, usano i glicani come recettori per legarsi alle cellule umane e causare  infezioni e noi eravamo convinti che la proteina spike SARS-CoV-2 non era diversa. Sebbene diversi rapporti di prestampa suggerissero che questo potrebbe essere il caso, sono davvero felice che siamo stati in grado di combinare molte risorse e sforzi in un tempo molto breve e fornire prove conclusive”. L’eparina è oggi uno dei farmaci più utilizzati in medicina dove le sue proprietà anticoagulanti vengono utilizzate principalmente per prevenire la coagulazione del sangue. L’eparina è una versione altamente solfata di eparan solfato e i componenti attivi sono 5-6 zuccheri con gruppi solfato.

Le proprietà anticoagulanti dell’eparina possono limitarne l’uso per il trattamento dei pazienti con Covid-19, tuttavia il team ha dimostrato che i derivati ​​dell’eparina in cui sono state rimosse le proprietà anticoagulanti erano altrettanto potenti nell’inibire l’infezione. Eparina e derivati ​​possono essere prodotti sinteticamente come piccoli zuccheri omogenei e i ricercatori prevedono che sarà necessaria una progettazione ottimale di composti candidati per sviluppare utili inibitori per SARS-CoV-2

‘Abbiamo lavorato 24 ore su 24 negli ultimi 6 mesi con permessi speciali per il lavoro su covid-19. Sono fiducioso che gli inibitori di piccole molecole a base di eparan solfati o eparina possano essere sviluppati in farmaci semplici e utili per prevenire e alleviare presto le infezioni. Una strategia simile è stata utilizzata nello sviluppo di inibitori dell’influenza stagionale, come Tamiflu, che sono inibitori di piccole molecole di zucchero che bloccano il processo di rilascio dell’adesione attraverso il quale funziona l’infezione influenzale ”, afferma Daniel Sandoval, co-primo autore dello studio.

Lo studio è stato pubblicato in anteprima su Cell il 14 settembre e apparirà nel primo numero di novembre. Gli studi sono stati in parte finanziati ìdalla fondazione Benzon e dalla Danish National Research Foundation.

Fonte:Cell