(SARS-CoV-2-Immagine Public Domain).
I ricercatori del Vanderbilt University Medical Center (VUMC) e della University of Texas Medical Branch (UTMB) di Galveston hanno scoperto quello che potrebbe essere il tallone d’Achille del coronavirus SARS-CoV-2, una scoperta che potrebbe aiutare a chiudere la porta a COVID-19 e probabilmente a future pandemie.
Il coronavirus è un virus a RNA che ha, nel suo toolkit enzimatico, un’esoribonucleasi per la “correzione di bozze”, chiamata nsp14-ExoN che può correggere gli errori nella sequenza di RNA che si verificano durante la replicazione, quando vengono generate copie del virus.
Utilizzando tecnologie all’avanguardia e nuovi approcci bioinformatici, i ricercatori hanno scoperto che questo ExoN regola anche il tasso di ricombinazione, la capacità del coronavirus di mescolare parti del suo genoma e persino di estrarre materiale genetico da altri ceppi virali mentre si replica per ottenere un vantaggio evolutivo.
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“Questi modelli di ricombinazione”, hanno riportato i ricercatori la scorsa settimana sulla rivista PLOS Pathogens, “sono conservati in più coronavirus, tra cui SARS-CoV-2, che causa COVID-19 e MERS-CoV, che causa una malattia simile, la sindrome respiratoria mediorientale. L’esoribonucleasi del coronavirus è quindi un importante obiettivo per l’inibizione e l’attenuazione nella pandemia in corso di SARS-CoV-2 e nella prevenzione di future epidemie di nuovi coronavirus“, ha concluso la prima autrice dell’articolo, Jennifer Gribble, una laureata VUMC nel laboratorio di Mark Denison, MD.
“Se riesci a trovare un farmaco che prevenga la ricombinazione dell’RNA, spegni davvero il virus“, hanno aggiunto Andrew Routh, Ph.D., assistente Professore di Biochimica e Biologia Molecolare all’UTMB e Denison co-autore del documento. “È davvero intrigante ciò che comprendiamo sull’adattamento e l’evoluzione del virus”.
Studi precedenti hanno dimostrato che i coronavirus sono resistenti a molti farmaci antivirali nucleosidici che agiscono introducendo errori nel codice genetico virale per bloccare la replicazione. Il correttore di bozze del coronavirus corregge gli errori in modo che la replica possa procedere.
Solo pochi farmaci sono in grado di aggirare il correttore di bozze. Includono un farmaco approvato, Remdesivir e EIDD-2801 (Molnupiravir), un farmaco sperimentale attualmente in fase di sperimentazione clinica. Entrambi sono stati sviluppati con l’aiuto degli scienziati VUMC.
“Scoprire che l’ExoN virale gioca un ruolo chiave nella ricombinazione è entusiasmante”, ha detto Denison, Direttore della Divisione di malattie infettive pediatriche presso VUMC che ha studiato i coronavirus per più di 30 anni.
“Eliminare questa funzione (in studi di laboratorio ) porta a una diminuzione della ricombinazione e a un virus più debole”, ha detto Denison. “Quindi pensiamo che si potrebbe bloccare questo processo anche con i farmaci e che a tal fine potrebbero funzionare anche farmaci come Remdesivir e Molnupiravir“.
Nel 2007 Denison e i suoi colleghi hanno scoperto il correttore di bozze dei coronavirus. Hanno anche scoperto che il blocco dell’enzima ha accelerato il tasso di errori non corretti – mutazioni – e ha paralizzato la capacità del virus di causare malattie negli animali.
Diversi anni dopo hanno scoperto che Remdesivir, un farmaco antivirale sperimentale, aveva un’attività molto potente contro un’ampia gamma di coronavirus, sia in test di laboratorio che su animali. Nell’ottobre 2020 Remdesivir è stato approvato per l’uso di emergenza in pazienti ospedalizzati con COVID-19.
Negli ultimi due anni, Gribble e Routh hanno collaborato nel tentativo di comprendere il ruolo della ricombinazione nella replicazione dei virus a RNA, che includono influenza, poliomielite, morbillo, epatite C, HIV ed Ebola, nonché i coronavirus.
Utilizzando il software di calcolo sviluppato da Routh, che può setacciare i set di dati di sequenziamento dei virus alla ricerca di prove di “eventi di ricombinazione”, Gribble stava studiando la ricombinazione in virus sperimentali modello, come i coronavirus che infettano i topi.
Una volta colpita la pandemia, Routh, Gribble e i loro colleghi sono stati rapidamente in grado di applicare questo approccio a SARS-CoV-2 e altri coronavirus che causano malattie negli esseri umani. Altri coautori di VUMC sono Laura Stevens, MS, Maria Agostini, Ph.D., Jordan Anderson-Daniels, Ph.D., James Chappell, MD, Ph.D., Xiaotao Lu, MS e Andrea Pruijssers, Ph. D.
“La ricombinazione non sempre si traduce in un virus “più in forma”, potenzialmente più virulento”, ha osservato Routh. “Se durante la ricombinazione, ad esempio, parte del genoma viene eliminato, il risultato è un genoma virale “difettoso” che può mescolarsi e disabilitare il ceppo più virulento”.
“I coronavirus producono spesso genomi difettosi. Potrebbe essere utile”, ha detto Routh. “Potresti essere in grado di sfruttare genomi difettosi come un modo per creare nuovi vaccini … o per perturbare la replicazione di un ceppo più virulento … nel paziente”.
Resta ancora molto da imparare sulla ricombinazione e sul ruolo che gioca nella continua diffusione delle varianti in evoluzione di SARS-CoV-2 in tutto il mondo e sulla capacità dei farmaci antivirali e dei vaccini di fermarla.
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“Ecco perché la scienza di base è così importante”, ha detto Denison, che detiene la cattedra Edward Claiborne Stahlman in fisiologia pediatrica e metabolismo cellulare presso la Vanderbilt University School of Medicine.
“Dobbiamo capire la capacità di tutti i tipi di virus di spostarsi tra le specie e i meccanismi con cui causano la malattia”, ha detto. “Dobbiamo assicurarci che ci siano cose fondamentali che sappiamo su tutti i virus identificati – le loro sequenze genomiche, per esempio, e alcune nozioni di base sulla loro biologia. Ciò richiede molta creatività, determinazione e denaro”.
Il finanziamento per questo studio è stato fornito dalle sovvenzioni dei National Institutes of Health AI108197, GM065086 e AI133952, dal Dolly Parton COVID-19 Research Fund e dall’Elizabeth B. Lamb Center for Pediatric Research di Vanderbilt.
