SARS-CoV-2: nuovo composto arresta la replicazione

Una ricerca apparsa sul Journal of Medicinal Chemistry mostra per la prima volta che SARS-CoV-2, il virus responsabile del COVID-19, può essere inibito dalla replicazione in colture cellulari viventi utilizzando un composto che prende di mira “Mac-1”, una proteina chiave nella difesa di SARS-CoV-2 contro la risposta immunitaria umana.

Ricercatori dell’Università del Kansas nel laboratorio di Anthony Fehr, Professore associato di bioscienze molecolari, hanno collaborato con scienziati dell’Università di Oulu in Finlandia e del McDaniel College nel Maryland, per testare una molecola promettente chiamata “Compound 27″, che inibisce specificamente la proteina Mac-1 in SARS-CoV-2.

Il composto 27 è stato isolato tramite una tecnica chiamata screening ad alto rendimento e poi ulteriormente modificato dal team finlandese per colpire con precisione la proteina Mac-1. Quindi, il laboratorio KU di Fehr ha testato l’agente modificato contro il virus per valutarne l’efficacia.

“Il nostro laboratorio ha analizzato Mac-1 in molti modi nel corso degli anni e ha gettato le basi per affermare che si tratta di un buon obiettivo antivirale“, ha affermato Fehr. “Se SARS-CoV-2 non ha questa proteina, non causa malattie nei topi. Quindi, riteniamo che i composti che prendono di mira Mac-1 dovrebbero proteggere le persone dallo sviluppo del COVID 19”.

Il composto 27 sembra essere particolarmente efficace contro Mac-1. Come riporta il team nel suo nuovo articolo, “Il composto 27 è la prima piccola molecola mirata a Mac-1 che ha dimostrato di inibire la replicazione del coronavirus in un modello cellulare”.

“Quando molti degli screening ad alto rendimento per gli inibitori Mac-1 avevano lo stesso scaffold centrale, ci siamo resi conto di aver scoperto qualcosa di veramente promettente”, ha affermato l’autore senior Lari Lehtiö dell’Università di Oulu.

“Le strutture cristalline sperimentali che mostrano la dettagliata modalità di legame con Mac-1 sono state fondamentali per progettare nuovi analoghi, ma c’era anche una componente di fortuna e intuizione che ci ha aiutato a migliorare la potenza del Composto 27. Ma il momento di festeggiare davvero è stato quando abbiamo ricevuto un’e-mail dal Kansas secondo cui l’inibitore Mac-1 ha effettivamente represso la replicazione del SARS-CoV-2“.

Fehr ha affermato che le terapie basate sul Composto 27 o composti simili con il potenziale di inibire Mac-1 un giorno potrebbero unirsi ai farmaci SARS-CoV-2 già esistenti come Remdesivir. Inoltre, le terapie basate su Mac-1 potrebbero combattere i coronavirus emergenti oltre il SARS-CoV-2.

“C’è una chiara preoccupazione all’interno delle comunità sanitarie e virali che altri coronavirus potrebbero scatenare future pandemie, come il coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente, che rappresenta una delle principali minacce potenziali elencate tra gli agenti patogeni con potenziale pandemico“, ha affermato. “MERS-CoV è in qualche modo correlato, ma distante rispetto a SARS-CoV-2. Inoltre, ci sono vari coronavirus che causano il comune raffreddore, sebbene siano molto lontanamente imparentati con SARS-CoV-2“.

Fehr ha detto che sorge la domanda: “Quando uno di questi virus si evolverà in una minaccia mortale? Siamo entusiasti di sviluppare inibitori del coronavirus mirati a Mac-1 su più coronavirus”. Un ulteriore vantaggio degli approcci mirati a Mac-1 è che i coronavirus sembrano avere difficoltà a sviluppare una resistenza adeguata.

“Mac-1 è un buon obiettivo terapeutico perché stiamo trovando prove che anche se tenta di sviluppare resistenza, non sarà in grado di farlo molto facilmente”, ha detto Fehr. “Le nostre prove suggeriscono che i virus resistenti non sarebbero in grado di causare malattie“.

Per ora, Fehr è ansioso di trasferire i risultati ad altri coronavirus per scoprire se il Composto 27 e altri composti correlati che prendono di mira Mac-1 continuano a mostrare potenziale.

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Astratto

“La pandemia di COVID-19 causata dal virus della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha reso chiaro che sarà necessario un ulteriore sviluppo delle terapie antivirali. Qui descriviamo gli inibitori della piccola molecola per SARS-CoV-2 Mac1, che contrasta le risposte immunitarie innate mediate dall’ADP-ribosilazione. Tre risultati di screening ad alto rendimento avevano la stessa impalcatura di tiofene 2-ammide-3-metilestere. Abbiamo studiato la modalità di legame del composto utilizzando la cristallografia a raggi X che ci ha permesso di progettare analoghi. La potenza migliorata del composto ci ha consentito di testare il suo effetto sulla replicazione del virus e, in effetti, il composto 27 ha inibito la replicazione di entrambi i prototipi del virus dell’epatite murina (MHV) CoV e SARS-CoV-2. Il sequenziamento di un MHV resistente ai farmaci ha identificato mutazioni in Mac1, dimostrando ulteriormente la specificità di 27. Il composto 27 è la prima piccola molecola mirata a Mac1 che ha dimostrato di inibire la replicazione del coronavirus in un modello cellulare”.

“Siamo ansiosi di iniziare a sviluppare inibitori mirati al Mac-1 su più coronavirus”, ha affermato. “Inoltre, miriamo a convalidare questi inibitori attraverso test su modelli animali. Attualmente li stiamo convalidando in colture cellulari ex vivo, ma il passaggio ai sistemi in vivo fornirebbe una comprensione più completa della loro efficacia“.

Immagine Credit Public Domain.

Fonte:Journal of Medicinal Chemistry