(SARS-CoV-2-Immagine:micrografia elettronica a trasmissione di particelle di virus SARS-CoV-2, isolate da un paziente. Immagine acquisita e migliorata dal colore presso il NIAID Integrated Research Facility (IRF) a Fort Detrick, nel Maryland. Attestazione: NIAID).
Un nuovo studio ha scoperto che un meccanismo genetico umano dirottato da SARS-CoV-2, il coronavirus dietro la pandemia di COVID-19, per diffondersi, lo rende anche vulnerabile a una nuova classe di candidati farmaci.
Guidato dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, un team di ricerca ha dimostrato che la riproduzione del coronavirus nelle cellule umane infette richiede cambiamenti chimici apportati dalla proteina umana METTL3 all’RNA, una forma chiave di materiale genetico. Altre proteine umane coinvolte nel riconoscimento dell’RNA modificato, YTHDF1 e YTHDF3, si sono rivelate importanti per il processo.
Pubblicato online su Genes and Development il 24 giugno, lo studio ha mostrato per la prima volta che un inibitore molecolare di METTL3, progettato da Storm Therapeutics Ltd e chiamato STM2457, ha ridotto drasticamente nelle colture cellulari la replicazione sia del virus SARS-CoV-2 che di un coronavirus stagionale meno grave, HCoV-OC43, una delle cause del comune raffreddore.
“I nostri risultati rappresentano la prima volta che un inibitore chimico di METTL3 ha dimostrato di avere un effetto antivirale per i coronavirus o qualsiasi virus“, afferma l’autore senior dello studio Ian Mohr, Ph.D., Professore presso il Dipartimento di Microbiologia della New York University Langone. “Questo rappresenta un passo necessario nello sviluppo di farmaci, identifica nuovi obiettivi e rivela una strategia inaspettata per fermare il ciclo di vita del coronavirus”.
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Trasformare le debolezze del virus SARS-CoV-2 per attaccarlo
L’attuale studio si basa su una crescente comprensione della regolazione genica. È stato a lungo stabilito che le sequenze di As, Gs, Cs e Ts, le lettere molecolari nel codice del DNA dei geni, vengono copiate in molecole di RNA messaggero (mRNA) che trasportano le informazioni al macchinario che determina quali proteine vengono prodotte. Solo di recente l’importanza della modifica chimica degli mRNA è diventata evidente nel controllo della produzione di proteine. In alcuni casi questo processo è controllato dall’attaccamento di un gruppo metilico (un carbonio e tre idrogeni) a una catena di RNA, che disattiva quel messaggio genetico.
Fondamentalmente, i coronavirus che si replicano all’interno delle cellule umane sono noti per codificare l’insieme completo delle loro istruzioni genetiche (i loro genomi) in catene di RNA, sollevando la questione se gli enzimi di modifica dell’RNA umano, compresi quelli che attaccano i gruppi metilici, potrebbero avere un impatto sulla produzione di virus virali. proteine che consentono loro di moltiplicarsi.
Il lavoro precedente nel laboratorio di Mohr aveva rivelato che gli enzimi che determinano se una A (adenosina), una delle “lettere” chimiche che compongono l’mRNA, è metilata nella posizione N6 (m6A) è importante per la replicazione del citomegalovirus umano (HCMV), con regolazione da parte degli enzimi m6A umani degli mRNA che modellano la risposta immunitaria a quel virus.
In questo studio, il team di ricerca ha mostrato per la prima volta che la riproduzione di SARS-CoV-2 e HCoV-OC43 richiede l’azione, non solo dell’enzima umano che installa la metilazione m6A sull’RNA, METTL3, ma di proteine umane che si legano a questa insolita disposizione di RNA metilato, YTHDF1 e YTHDF3. Sorprendentemente, i ricercatori hanno anche scoperto che i genomi dell’RNA di entrambi i coronavirus dello studio contenevano questa modifica m6A.
Per il passo successivo, il team della NYU Langone ha collaborato con Storm Therapeutics, con sede nel Regno Unito, che aveva condotto un programma di chimica farmaceutica per sviluppare un composto che inibisse al meglio l’azione di METTL3. L’attuale studio ha confrontato gli effetti dell’inibitore METTL3 STM2457 e di un composto di controllo inattivo, STM2120, su colture di cellule polmonari umane infettate dal coronavirus stagionale o SARS-CoV-2. I ricercatori hanno quindi utilizzato una tecnologia di imaging per monitorare l’infezione virale in migliaia di cellule trattate con diverse dosi di STM2457.
Rispetto alla stessa concentrazione del composto di controllo inattivo, la dose più alta di STM2457 ha ridotto il numero di cellule infette da HCoV-OC43 in coltura di oltre l’80%, mentre la stessa dose di STM2457 ha ridotto la riproduzione di SARS-CoV-2 di oltre il 90 per cento. Ulteriori esperimenti hanno rivelato che STM2457 ha ridotto i livelli di RNA virale e proteine, ma non influenzando gli stessi mRNA della risposta immunitaria umana precedentemente ritenuti importanti per HCMV.
“L’inibizione dei coronavirus da parte di questa molecola è davvero incoraggiante, ma capire esattamente perché i coronavirus hanno bisogno della modifica dell’RNA m6A è importante e potrebbe consentire la progettazione di composti che funzionano ancora meglio”, afferma la prima autrice dello studio Hannah Burgess, Ph.D., assistente alla ricerca scienziato presso il Dipartimento di Microbiologia della NYU Langone Health.
Andando avanti, il team di ricerca prevede di indagare ulteriormente su come la modifica di m6A influenzi l’espressione del virus e del gene ospite nelle cellule infette da coronavirus pandemici o stagionali e se STM2457 possa interferire con la replicazione del coronavirus e prevenire gravi esiti di malattie negli animali.
“Ci siamo entrati sperando di conoscere le differenze tra la biologia delle infezioni da coronavirus innocue e pandemiche”, afferma l’autore corrispondente Angus Wilson, Ph.D., professore associato presso il Dipartimento di Microbiologia della NYU Langone Health. “Semmai abbiamo scoperto che entrambi condividono una dipendenza dal meccanismo di metilazione di m6A. Ciò crea la speranza che l’inibizione del METTL3 possa essere utile anche contro i futuri coronavirus pandemici”.
Fonte:Medicalxpress
