SARS-CoV-2-Immagine: la sicurezza evolutiva della mutagenesi letale guidata dal trattamento antivirale. Credito: PLOS Biologia (2023)-
Ai pazienti affetti da COVID-19 vengono spesso prescritti farmaci antivirali che agiscono riducendo il numero di particelle virali circolanti nel corpo. Uno di questi farmaci, il Molnupiravir, induce il virus SARS-CoV-2 a generare mutazioni, alcune delle quali sono letali per il virus stesso. Le mutazioni alla fine travolgono e distruggono la popolazione SARS-CoV-2 del corpo.
Poiché Molnupiravir provoca la morte del virus inducendo mutazioni, alcuni hanno sollevato preoccupazioni sulla possibilità di creare inavvertitamente nuove versioni del virus resistenti al trattamento. I coronavirus come SARS-CoV-2 sono bravi a mutare in ceppi più nuovi come delta, omicron ed EG.5. L’idea di un farmaco che aiuti il virus a mutare, anche con lo scopo di ucciderlo, preoccupa alcune persone.
Un gruppo di ricerca che comprende Martin Nowak, Professore di matematica e biologia di Harvard, ha approfondito la questione matematica se Molnupiravir possa portare a mutazioni dannose del virus che causa COVID-19. I collaboratori di Nowak erano Gabriela Lobinska e Yitzhak Pilpel, entrambi del Weizmann Institute of Science in Israele e il loro lavoro appare questo mese sulla rivista PLOS Biology.
Questo lavoro si conclude con una potenziale buona notizia: Molnupiravir sembra essere “marginalmente sicuro dal punto di vista evolutivo”. Cioè, se usato correttamente, il trattamento riduce la capacità del virus di creare mutanti sopravvissuti.
“Stiamo introducendo il concetto di sicurezza evolutiva: l’idea che somministrare il farmaco lascerà meno mutanti rispetto a non somministrarlo“, ha affermato Nowak, che è una delle principali autorità sulla matematica della dinamica dei virus.
Per trarre le conclusioni, il team ha costruito una serie di regole matematiche che descrivono l’aumento e la diminuzione della carica virale dopo l’infezione e ha confrontato la quantità totale di virus originali e mutanti prodotti da qualcuno durante un’infezione.
I ricercatori hanno scoperto che un paziente che riceve il farmaco produce effettivamente meno mutanti nel tempo rispetto a un paziente che non lo riceve. L’uso di Molnupiravir innesca quella che gli scienziati chiamano la soglia di errore del virus, o il punto oltre il quale le mutazioni ne rendono impossibile la sopravvivenza. La morte per mutazione è chiamata mutagenesi letale.
“Proponiamo che, in futuro, questi tipi di farmaci vengano perseguiti e la loro sicurezza evolutiva venga attentamente valutata”, ha affermato Nowak. Molnupiravir appartiene a una classe di farmaci chiamati analoghi nucleosidici, che includono farmaci che trattano l’HIV.
Spiegano gli autori:
“Il riutilizzo dei farmaci antivirali mutageni per il trattamento della COVID-19 è stato suggerito nelle prime fasi della pandemia. Molnupiravir, un ottimo esempio, sembra agire esclusivamente attraverso la mutagenesi. La sua incorporazione nei genomi dell’RNA nascente da parte della polimerasi virale non determina l’interruzione della catena, infatti, è stato dimostrato che l’RNA polimerasi virale allunga con successo le catene dell’RNA dopo l’incorporazione di Molnupiravir. Il farmaco commuta tra 2 forme tautomeriche: una è strutturalmente simile a una citosina, l’altra è strutturalmente simile a un uracile. Pertanto, Molnupiravir può appaiarsi, a seconda della sua forma, sia con guanosina che con adenosina. SARS‑CoV‑2 è un virus a RNA a filamento singolo con senso positivo e la sua replicazione dell’RNA procede in 2 fasi. Innanzitutto, l’RNA di senso negativo viene polimerizzato sulla base del filamento più, e il filamento negativo funge quindi da modello per sintetizzare le molecole di RNA di senso positivo. Pertanto, l’incorporazione di Molnupiravir durante la prima fase della sintesi dell’RNA dà origine a uno schema ambiguo: le posizioni in cui Molnupiravir è stato incorporato possono essere lette dalla RNA polimerasi RNA-dipendente come guanosina o adenosina. Ciò provoca mutazioni nell’RNA della progenie rispetto all’RNA parentale, possibilmente fino al punto della “soglia di errore” e della morte del virus“.
I ricercatori propongono che un farmaco con una capacità ancora migliore di causare mutagenesi letale potrebbe essere più sicuro dal punto di vista evolutivo di quanto lo sia ora il Molnupiravir.
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Il loro lavoro rileva inoltre che Molnupiravir sembra essere più efficace per coloro che hanno difficoltà a debellare il virus da soli. Potrebbe essere meno sicuro dal punto di vista evolutivo somministrarlo a persone che possono eliminare rapidamente il virus. Ma per i pazienti più sani, il numero totale di mutanti rimane comunque basso.
Fonte:PLOS Biology
