Immagine: SARS-CoV-2: nell’assorbimento mediato dai tioli, lo scambio covalente dinamico con i tioli sulla superficie cellulare precede l’ingresso attraverso diversi meccanismi. L’inibizione dell’assorbimento mediato dai tioli mediante la rimozione dei tioli esofacciali potrebbe quindi consentire nuovi antivirali. Credito: UNIGE / MATILE.
SARS-CoV-2: una molecola di zolfo potrebbe bloccare il virus secondo un gruppo di ricerca dell’Università di Ginevra (UNIGE).
La membrana cellulare è impermeabile ai virus: per entrare e infettare una cellula, i virus usano una serie di strategie per sfruttare le proprietà cellulari e biochimiche delle membrane. L’assorbimento mediato dai tioli di molecole organiche simili agli alcoli, in cui l’ossigeno viene sostituito da un atomo di zolfo, è uno di questi meccanismi di ingresso utilizzati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV), come dimostrato alcuni anni fa. Nessun inibitore efficace è attualmente disponibile a causa della robustezza delle reazioni chimiche e dei legami all’opera. Il gruppo di ricerca dell’Università di Ginevra (UNIGE) ha ora identificato inibitori che sono fino a 5.000 volte più efficaci di quello più spesso utilizzato oggi. Test preliminari pubblicati e disponibili gratuitamente in Chemical Science, la rivista di punta della Royal Society of Chemistry, dimostrano il blocco dell’ingresso cellulare di virus che esprimono le proteine SARS-CoV-2. Lo studio apre la strada alla ricerca di nuovi antivirali.
I composti dello zolfo sono presenti in natura, in particolare sulla membrana delle cellule eucariotiche e sull’involucro di virus, batteri e tossine. Gli studi suggeriscono che svolgono un ruolo in uno dei meccanismi, noto come assorbimento mediato dai tioli, che consente il passaggio molto difficile dall’esterno all’interno della cellula. Questo passaggio chiave coinvolge il legame dinamico tra tioli e solfuri. “Tutto ciò che si avvicina alla cellula può connettersi a questi legami dinamici dello zolfo”, continua il Professor Matile. Studi di alcuni anni fa hanno dimostrato che l’ingresso dell’HIV e della tossina difterica utilizzano un meccanismo che coinvolge i tioli.
“Questa chimica è ben nota, ma nessuno credeva che fosse coinvolta nell’assorbimento cellulare”, dice il Professore, il quale spiega che questo scetticismo da parte della comunità scientifica è probabilmente dovuto alla mancanza di inibitori disponibili per testarlo. “Il coinvolgimento dei tioli di membrana nell’assorbimento cellulare viene solitamente testato mediante inibizione utilizzando il reagente di Ellman. Sfortunatamente, questo test non è sempre affidabile, in parte a causa della reattività relativamente bassa del reagente di Ellman di fronte all’elevata reattività di tioli e solfuri”.
La ricerca di un inibitore
Mentre il laboratorio di Stefan Matile stava lavorando alla stesura di una recensione bibliografica sull’argomento durante il primo lockdown svizzero nella primavera del 2020, ha iniziato a cercare un potenziale inibitore, pensando che potesse rivelarsi utile come antivirale contro SARS-CoV-2. I colleghi del Professor Matile hanno esaminato i potenziali inibitori e condotto test di assorbimento cellulare in vitro di molecole di zolfo contrassegnate con sonde fluorescenti per valutare la loro presenza all’interno delle cellule mediante microscopia a fluorescenza.
Sono state identificate molecole fino a 5.000 volte più efficaci del reagente di Ellman. Con questi eccellenti inibitori in mano, il laboratorio si è lanciato in test virali con l’aiuto di Neurix, una start-up con sede a Ginevra. I ricercatori hanno modificato virus di laboratorio, chiamati lentivettori, che esprimono le proteine della pandemia virale SARS-CoV-2 in modo sicuro e innocuo. Uno degli inibitori è risultato efficace nel bloccare l’ingresso del virus nelle cellule in vitro.
“Questi risultati sono in una fase molto precoce e sarebbe del tutto speculativo affermare che abbiamo scoperto un farmaco antivirale contro il coronavirus. Allo stesso tempo, questa ricerca mostra che l’assorbimento mediato dai tioli potrebbe essere un’interessante linea di indagine per lo sviluppo futuro di antivirali “, conclude il Professor Matile.
Fonte:Chemical Science
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