Immagine Credit: University of Georgia.
Il virus SARS-CoV-2 che causa COVID-19 è tempestato all’esterno di “proteine spike”, un componente chiave nella sua capacità di infettare le cellule umane. Due ricercatori dell’Università della Georgia, Rob Woods e Parastoo Azadi, stanno studiando queste proteine e gli zuccheri sulla superficie del virus con l’obiettivo di trovare informazioni che potrebbero portare a nuovi vaccini e terapie.
Woods e Azadi sono scienziati del Centro di ricerca sui carboidrati complessi di UGA, dove i ricercatori studiano le strutture e le funzioni dei carboidrati complessi di microbi, piante e animali per determinare il ruolo dei carboidrati nella crescita e nello sviluppo, nelle interazioni ospite-patogeno e nei processi patologici.
Modellazione della proteina spike
SARS-CoV-2 è il virus che causa COVID-19 e le sue proteine spike si agganciano alle cellule e forzano il virus attraverso la membrana cellulare. Il sistema immunitario umano rileva proteine estranee, come la proteina spike, riconoscendo le sequenze di aminoacidi presenti, secondo Woods. “Ma se un agente patogeno mette uno zucchero sulla superficie della proteina, può mascherare gli aminoacidi“, ha detto il ricercatore. “Uno zucchero può mascherare un intero ammasso di amminoacidi in modo che i nostri anticorpi non possano vederli. Molti virus fanno questo; influenza ed epatite C, per esempio”.
Woods e il suo team hanno modellato la struttura 3D della proteina spike SARS-CoV-2 e i suoi zuccheri annessi. Come mostrato in un’illustrazione che hanno prodotto, la proteina ha una superficie liscia protetta da zuccheri che si muovono come “alberi al vento”. Ciò che rende più difficile per il sistema immunitario umano trovare il bersaglio è la superficie della proteina. “Uso sempre l’analogia dei glicani come alberi nel vento. Alcuni sono morbidi e alcuni sono più rigidi”, ha detto il ricercatore. “Siamo alla ricerca di quelli che possiamo mettere sotto o intorno alla proteina”. Il processo con cui i glicani sono attaccati alle superfici proteiche e fanno da scudo è chiamato glicosilazione. “Questo è ciò su cui il nostro gruppo è specializzato”, ha detto Woods. “Sviluppiamo metodi per prevedere come si muovono i glicani e sono attaccati alle superfici delle proteine”.
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Il team aveva lavorato su altri virus, in particolare il virus dell’influenza, prima della diffusione di COVID-19. I sistemi sono biologicamente diversi, ma dal punto di vista strutturale la modellazione è simile, facilitando la transizione. Ma la glicosilazione è un obiettivo complicato poiché non c’è uniformità in termini di zuccheri usati e di dove vengono collocati. Per modellare la struttura della proteina spike, Woods e il suo team hanno utilizzato il modello Cryo-EM pubblicato a marzo da un team cinese. Una settimana dopo, uno studio ha mostrato probabili strutture e posizioni dello zucchero sulla superficie della proteina, aiutando i ricercatori a determinare quali zuccheri mettere in ciascun sito. Il modello che hanno generato mostra fino a che punto potrebbero essere esposti il sito di legame e le altre regioni; informazioni che aiutano a illustrare come potrebbe essere un vaccino.
Molte persone che non hanno familiarità con la glicoscienza pensano che la proteina sia solo una proteina e non pensano che la sua superficie sia ricoperta di zuccheri. Ciò dà loro una falsa idea di ciò che è realmente accessibile al sistema immunitario. “Considerando gli zuccheri, hai un’idea di quanta parte della proteina sia nascosta al nostro sistema immunitario. Quando si progetta un vaccino, si desidera che il vaccino generi anticorpi che riconoscono le parti della proteina a cui può legarsi, che gli anticorpi possono attaccare. Vedendo dove sono gli zuccheri, puoi prendere delle decisioni su come farai un vaccino per colpire le aree che sono esposte e non schermate dagli zuccheri“, dice Rob Woods, scienziato, centro di ricerca sui carboidrati complessi, Università della Georgia.
Woods e il suo team furono uno dei primi gruppi a modellare le glicoproteine. “Dopo tutti questi anni passati a guardare i carboidrati, siamo davvero nella posizione giusta al momento giusto, con la giusta base di conoscenza”, ha detto Woods. “È molto eccitante per me essere in un punto in cui possiamo usare i nostri strumenti per fare qualcosa di così tempestivo”.
L’articolo del team, “Modelli 3D di proteina glicosilata SARS-CoV-2 suggeriscono sfide e opportunità per lo sviluppo del vaccino” è disponibile online con il servizio di prestampa bioRxiv. Co-autori includono Oliver C. Grant, David Montgomery e Keigo Ito, tutti al CCRC.
Mappatura della glicosilazione sulla proteina spike
Come Woods, la precedente ricerca di Parastoo Azadi – che caratterizzava la glicosilazione dei candidati al vaccino per virus come l’influenza e l’HIV – gli aveva permesso una transizione diretta al lavoro sulla proteina spike di SARS-CoV-2. Ma a differenza di Woods, Azadi adotta un approccio sperimentale diverso. Lei e il suo team stanno usando tecniche di spettrometria di massa ad alto rendimento per caratterizzare specifici tipi di glicosilazione sulla proteina spike che facilita l’attaccamento virale e svolge un ruolo critico nell’elaborazione di una risposta immunitaria dell’ospite. I loro risultati hanno mostrato per la prima volta la presenza inattesa di O-glicosilazione (l’attacco di una molecola di zucchero a un atomo di ossigeno) sulla proteina spike. Poiché la glicosilazione svolge un ruolo chiave nel legame virale, la sua caratterizzazione può aiutare nella progettazione di un vaccino per COVID-19. “La comprensione della glicosilazione nel sito di legame può guidare la progettazione di vaccini“, ha affermato Azadi, ricercatore senior e Direttore tecnico di Analytical Services & Training presso CCRC. “Solo un vaccino in grado di imitare la proteina virale il più vicino possibile può ottenere una risposta immunitaria ottimale”.
L’articolo del team “Deducing the N- and O-glycosylation profile of the spike protein of the new coronavirus SARS-CoV-2”, è pubblicato online con il servizio di prestampa bioRxiv ed è stato accettato dalla rivista Glycobiology. Co-autori includono Asif Shajahan, Nitin T. Supekar e Anne S. Gleinich, che fanno parte del team analitico del CCRC.
“Come parte della comunità di ricerca biomedica, siamo estremamente impegnati ad affrontare una delle emergenze più critiche dell’era moderna”, ha affermato Azadi. “Tutti questi anni di servizio come risorsa per la comunità scientifica ci hanno aiutato a fare progressi e a contribuire rapidamente allo sviluppo di interventi terapeutici contro COVID-19”.
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