(SARS-CoV-2 e fumo-Immagine: un team di scienziati giapponesi dimostra che il trattamento con agonisti dell’AHR riduce l’espressione di ACE2 tramite l’attivazione dell’AHR, con conseguente soppressione di SARS-CoV-2. Credito: DBCLS TogoTV / CC-BY-4.0).
I ricercatori hanno identificato un potenziale motivo per cui un numero inferiore di casi di COVID 19 è apparso tra i fumatori rispetto ai non fumatori, anche se altri rapporti suggeriscono che il fumo aumenta la gravità della malattia.
I ricercatori hanno identificato due farmaci che imitano l’effetto delle sostanze chimiche nel fumo di sigaretta che si legano a un recettore nelle cellule dei mammiferi e inibiscono la produzione di proteine ACE2, un processo che sembra ridurre la capacità del virus SARS-CoV-2 di entrare nella cellula.
I risultati dello studio appaiono sulla rivista Scientific Reports il 17 agosto.
Esiste una sorta di paradosso rispetto al fumo di sigaretta e SARS-CoV-2. Il fumo attivo è associato a una maggiore gravità della malattia, ma allo stesso tempo molti rapporti hanno suggerito un numero inferiore di casi di COVID 19 tra i fumatori rispetto ai non fumatori. “Stava succedendo qualcosa di strano nei fumatori rispetto a SARS-CoV-2”, ha detto Keiji Tanimoto dell’Istituto di ricerca per la biologia e la medicina dell’Università di Hiroshima e autore corrispondente dell’articolo. “Abbiamo avuto alcune idee su come scoprire quali potevano essere alcuni dei meccanismi del fumo al lavoro contro il virus”. “Dobbiamo sottolineare la presenza di forti prove che dimostrano che il fumo aumenta la gravità di COVID-19“, ha aggiunto Tanimoto. “Ma il meccanismo che abbiamo scoperto in questo studio merita ulteriori indagini come potenziale strumento per combattere le infezioni da SARS-CoV-2”. È noto che il fumo di sigaretta contiene idrocarburi policiclici aromatici (IPA). Questi possono legarsi e attivare i recettori degli idrocarburi arilici (AHR). Un recettore è qualsiasi struttura della superficie o all’interno di una cellula che è modellata per ricevere e legarsi a una particolare sostanza. Gli AHR sono un tipo di recettore all’interno delle cellule di mammifero che è a sua volta un fattore di trascrizione, qualcosa che può indurre un’ampia gamma di attività cellulari attraverso la sua capacità di aumentare o diminuire l’espressione di alcuni geni. Sapendo questo della relazione tra IPA e AHR, i ricercatori hanno voluto studiare l’effetto dei farmaci che attivano l’AHR sull’espressione dei geni che controllano la produzione della proteina ACE2, la famigerata proteina recettore sulla superficie di molti tipi di cellule che funziona come un serratura che il virus SARS-CoV-2 è in grado di scassinare. Dopo essersi legato alla proteina ACE2, il virus può quindi entrare e infettare la cellula. In primo luogo, gli scienziati hanno studiato varie linee cellulari per esaminare i loro livelli di espressione genica di ACE2. Hanno scoperto che quelle cellule originarie della cavità orale, dei polmoni e del fegato avevano la più alta espressione di ACE2.
Vedi anche:Il fumo raddoppia il rischio di grave malattia COVID-19
Queste cellule ad alta espressione di ACE2 sono state quindi sottoposte a varie dosi di estratto di fumo di sigaretta (CSE) per 24 ore. Successivamente, è stata valutata la velocità di espressione del gene CYP1A1, noto per essere inducibile da CSE. Il trattamento con CSE aveva indotto una maggiore espressione del gene CYP1A1 nelle cellule epatiche e polmonari in modo dose-dipendente: maggiore è la dose, maggiore è l’effetto. Tuttavia, questo effetto non era così pronunciato nelle cellule della cavità orale. In altre parole, una maggiore attività del CYP1A1, una minore produzione dei recettori ACE2, la via attraverso la quale il virus è in grado di entrare nelle cellule.
Per spiegare perché ciò accadeva in presenza di fumo di sigaretta, i ricercatori hanno quindi utilizzato l’analisi del sequenziamento dell’RNA per indagare in modo più completo su ciò che stava accadendo con l’espressione genica. Hanno scoperto che il fumo di sigaretta ha aumentato le espressioni dei geni correlati a una serie di processi di segnalazione chiave all’interno della cellula che sono regolati dall’AHR.
Per osservare più direttamente questo meccanismo con cui l’AHR agisce sull’espressione di ACE2, sono stati valutati gli effetti di due farmaci in grado di attivare l’AHR sulle cellule epatiche. Il primo, 6-formylindolo(3,2-b)carbazolo (FICZ) è un derivato dell’aminoacido triptofano e il secondo, omeprazolo (OMP), è un farmaco già ampiamente utilizzato nel trattamento del reflusso acido e dell’ulcera peptica.
Spiegano gli autori:
“Poiché la comprensione dei meccanismi molecolari dell’infezione da SARS-CoV-2 è estremamente importante per lo sviluppo di terapie efficaci contro il virus, ci siamo concentrati sul meccanismo di internalizzazione di SARS-CoV-2 tramite ACE2. Sebbene si ritenga generalmente che il fumo di sigaretta sia dannoso per la patogenesi di COVID-19, è stato sorprendentemente scoperto che i trattamenti con l’estratto di fumo di sigaretta (CSE) sopprimono l’espressione di ACE2 nelle cellule HepG2. Abbiamo quindi cercato di chiarire il meccanismo degli effetti dellìestratto di fumo di sigaretta sull’espressione di ACE2 nelle cellule di mammifero. Poiché l’analisi RNA-seq ha suggerito che gli effetti soppressivi su ACE2 potrebbero essere inversamente correlati con l’induzione dei geni regolati dal recettore degli idrocarburi arilici (AHR), gli agonisti AHR 6-formylindolo(3,2-b)carbazolo (FICZ) e omeprazolo (OMP) sono stati testati per valutare se tali trattamenti influenzassero l’espressione di ACE2. Sia FICZ che OMP hanno chiaramente soppresso l’espressione di ACE2 in modo dose-dipendente insieme all’induzione del CYP1A1. Esperimenti knock-down hanno indicato una riduzione di ACE2 dal trattamento FICZ in modo dipendente dall’AHR. Infine, i trattamenti con agonisti dell’AHR hanno inibito l’infezione da SARS-CoV-2 nelle cellule Vero E6, come determinato con analisi di immunoblotting che rilevano la proteina nucleocapside specifica di SARS-CoV-2. Dimostriamo qui che il trattamento con agonisti AHR, tra cui FICZ e OMP, riduce l’espressione di ACE2 tramite l’attivazione di AHR, con conseguente soppressione dell’infezione da SARS-CoV-2 nelle cellule di mammifero”.
I dati di sequenziamento dell’RNA hanno suggerito che il gene CYP1A1 è stato fortemente indotto nelle cellule epatiche da questi attivatori dell’AHR e che l’espressione del gene ACE2 è stata fortemente inibita, sempre in modo dose-dipendente.
In altre parole, l’estratto di fumo di sigaretta e questi due farmaci, che agiscono tutti come attivatori di AHR, sono in grado di sopprimere l’espressione di ACE2 nelle cellule dei mammiferi e, così facendo, ridurre la capacità del virus SARS-CoV-2. per entrare nella cella.
Sulla base dei risultati in laboratorio, il team sta ora procedendo con studi preclinici e clinici sui farmaci come una nuova terapia anti-COVID-19.
