(SARS-CoV-2-Immagine: il target di Nsp1 con montelukast aiuta a prevenire l’arresto della sintesi proteica dell’ospite. Credito: Mohammad Afsar).
Un farmaco usato per curare l’asma e le allergie può legarsi e bloccare la proteina cruciale Nsp1 prodotta dal virus SARS-CoV-2 e ridurre la replicazione virale nelle cellule immunitarie umane, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Indian Institute of Science (IISc ).
Approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, il farmaco, chiamato Montelukast, esiste da più di 20 anni e di solito viene prescritto per ridurre l’infiammazione causata da condizioni come l’asma, la febbre da fieno e l’orticaria.
Nello studio, pubblicato su eLife, i ricercatori mostrano che il farmaco si lega fortemente a un’estremità (C-terminale) di una proteina SARS-CoV-2 chiamata Nsp1, che è una delle prime proteine virali liberate all’interno delle cellule umane. Questa proteina può legarsi ai ribosomi, i macchinari per la produzione delle proteine, all’interno delle nostre cellule immunitarie e arrestare la sintesi delle proteine vitali richieste dal sistema immunitario, indebolendolo così. Puntare su Nsp1 potrebbe quindi ridurre i danni inflitti dal virus.
“Il tasso di mutazione in questa proteina, in particolare nella regione C-terminale, è molto basso rispetto al resto delle proteine virali”, spiega Tanweer Hussain, assistente Professore presso il Dipartimento di riproduzione molecolare, sviluppo e genetica (MRDG), IISc e autore senior dello studio. “Poiché è probabile che Nsp1 rimanga sostanzialmente invariato in tutte le varianti del virus che emergono, i farmaci che prendono di mira questa regione dovrebbero funzionare contro tutte queste varianti”, aggiunge.
Hussain e il suo team hanno utilizzato per la prima volta la modellazione computazionale per selezionare più di 1.600 farmaci approvati dalla FDA al fine di trovare quelli che si legavano fortemente a Nsp1. Da questi, sono stati in grado di selezionare una dozzina di farmaci tra cui Montelukast e Saquinavir, un farmaco anti-HIV. “Le simulazioni di dinamica molecolare generano molti dati, nell’intervallo di terabyte, e aiutano a capire la stabilità della molecola proteica legata al farmaco. Analizzarli e identificare quali farmaci possono funzionare all’interno della cellula è stata una sfida”, afferma Mohammad Afsar, ex Project Scientist presso MRDG, attualmente postdoc presso l’Università del Texas ad Austin e primo autore dello studio.
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Lavorando con il gruppo di Sandeep Eswarappa, Professore Associato al Dipartimento di Biochimica, il team di Hussain ha quindi coltivato cellule umane nel laboratorio che produceva specificamente Nsp1, le ha trattate separatamente con montelukast e saquinavir e ha scoperto che solo Montelukast è stato in grado di salvare l’inibizione di sintesi proteica da Nsp1.
“Ci sono due aspetti da considerare: uno è l’affinità e l’altro è la stabilità”, spiega Afsar. “Ciò significa che il farmaco deve non solo legarsi fortemente alla proteina virale, ma anche rimanere legato per un tempo sufficientemente lungo da impedire alla proteina di influenzare la cellula ospite”, aggiunge. “Il farmaco anti-HIV (Saquinavir) ha mostrato una buona affinità, ma non una buona stabilità“. Montelukast, d’altra parte, è risultato legarsi saldamente e stabilmente a Nsp1, consentendo alle cellule ospiti di riprendere la normale sintesi proteica.
Il laboratorio di Hussain ha quindi testato l’effetto del farmaco sui virus vivi, nella struttura di Bio-Safety Level 3 (BSL-3) presso il Center for Infectious Disease Research (CIDR), IISc, in collaborazione con Shashank Tripathi, Assistant Professor presso il CIDR e la sua squadra. I ricercatorin hanno scoperto che il farmaco era in grado di ridurre il numero di virus nelle cellule infette nella coltura.
“I medici hanno provato a usare il farmaco… e ci sono rapporti che affermano che Montelukast ha ridotto l’ospedalizzazione nei pazienti COVID-19“, afferma Hussain, aggiungendo che i meccanismi esatti con cui funziona devono ancora essere completamente compresi. Il suo team prevede di lavorare con i chimici per vedere se possono modificare la struttura del farmaco per renderlo più potente contro SARS-CoV-2. I ricercatori hanno anche in programma di continuare a cercare farmaci simili con una forte attività antivirale.
Fonte: eLife
