(SARS-CoV-2-Immagine: micrografia elettronica a trasmissione di particelle di virus SARS-CoV-2, isolate da un paziente. Immagine acquisita e migliorata dal colore presso il NIAID Integrated Research Facility (IRF) a Fort Detrick, nel Maryland. Credito: NIAID).
Quando SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19, infetta una cellula umana, inizia rapidamente a replicarsi sequestrando il meccanismo metabolico esistente della cellula. Le cellule infette sfornano migliaia di genomi virali e proteine mentre interrompono la produzione delle proprie risorse. I ricercatori del Brigham and Women’s Hospital, del Massachusetts General Hospital (MGH) e del Broad Institute, che studiano le cellule in coltura subito dopo averle infettate con il virus, ora hanno una visione più approfondita delle vie metaboliche cooptate dal virus.
I risultati dello sgtudio, pubblicati su Nature Communications, evidenziano il potenziale beneficio terapeutico di farmaci come il Metotrexato che inibiscono le vie metaboliche del folato e del carbonio di cui il virus si appropria.
“Una delle cose che ci manca in questa pandemia è una pillola che possa essere assunta per via orale, come agente profilattico, prima che qualcuno sia ricoverato in Ospedale o anche prima di essere infettato”, ha detto l’autore corrispondente Benjamin Gewurz, MD, Ph.D ., della divisione delle malattie infettive del Brigham and Women’s Hospital. “Gli anticorpi monoclonali hanno molte promesse, ma devono essere somministrati per via endovenosa. Bloccare le vie del metabolismo su cui i virus si basano per replicarsi potrebbe essere una nuova strategia per il trattamento dei pazienti in tempi precoci“.
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Per identificare le vie metaboliche da prendere di mira, i ricercatori hanno ottenuto campioni del virus e li hanno coltivati in una struttura altamente protetta chiamata laboratorio BSL-3, situata presso il Broad Institute. Hanno quindi collaborato con il laboratorio del co-autore senior Vamsi Mootha, MD, di MGH, per utilizzare approcci di spettrometria di massa per identificare le risorse consumate e prodotte da cellule sane e cellule infette. Hanno studiato le cellule infette in un “punto di eclissi”, otto ore dopo l’infezione, quando il virus ha iniziato a produrre il suo RNA e le sue proteine, ma non ha ancora esercitato un effetto serio sulla crescita e sulla sopravvivenza delle cellule ospiti.
Analizzando gli amminoacidi e migliaia di metaboliti chimici prodotti dalle cellule, i ricercatori hanno osservato che le cellule infette avevano riserve esaurite di glucosio e folato. Hanno dimostrato che il virus SARS-CoV-2 devia i mattoni dalla produzione di glucosio all’assemblaggio delle basi puriniche, necessarie per creare grandi quantità di RNA virale. Inoltre, hanno scoperto che la via del carbonio 1-C (metabolismo dei gruppi monocarbonilici, contenenti un unico atomo di carbonio), utilizzata per metabolizzare il folato era iperattiva, fornendo così al virus più gruppi di carbonio per creare basi per DNA e RNA.
I farmaci che inibiscono il metabolismo dei folati, come il Metotrexato, sono spesso usati per trattare condizioni autoimmuni come l’artrite e potrebbero essere candidati terapeutici per COVID-19. Il Metotrexato è attualmente in fase di valutazione come trattamento per l’infiammazione che accompagna le infezioni da COVID-19 più avanzate, ma i ricercatori suggeriscono che potrebbe anche essere utile nella fase iniziale. Il loro studio ha anche scoperto che il Metotrexato potrebbe offrire un effetto sinergico quando somministrato con il farmaco antivirale Remdesivir. Tuttavia, le proprietà immunosoppressive del Metotrexato potrebbero rendere la sua corretta somministrazione come una sfida profilattica. I ricercatori dovrebbero determinare come massimizzare gli effetti antivirali del farmaco senza compromettere in modo significativo la risposta immunitaria naturale del paziente.
Tuttavia, Gewurz sottolinea che gli antivirali orali sono un’aggiunta importante a un arsenale di terapie per COVID-19, che servono sia come trattamento immediato per l’infezione che come difesa contro nuove varianti e altri coronavirus.
“Speriamo che, in definitiva, possiamo trovare un modo per impedire ai virus di utilizzare i percorsi del metabolismo delle cellule per replicarsi, perché ciò potrebbe limitare la capacità dei virus di evolvere la resistenza“, ha detto Gewurz. “Stiamo iniziando a vedere nuove varianti virali, e speriamo di poter stare al passo con questo, curando i pazienti prima che il virus abbia la possibilità di fare copie di se stesso che potrebbero diventare resistenti agli anticorpi”.
Fonte:Nature
