(SARS-CoV-2 variante N439K-Immagine: la proteina spike di SARS-CoV-2 media l’entrata virale nella cellula ospite. illustrazione 3d. Credito di immagine: Celle/Shutterstock di progettazione).
Un team internazionale di ricercatori ha caratterizzato l’effetto e i meccanismi molecolari di un cambiamento di amminoacidi nella proteina Spike SARS-CoV-2 N439K. I virus con questa mutazione sono comuni e si stanno diffondendo rapidamente in tutto il mondo.
La versione peer review dello studio appare il 25 gennaio sulla rivista Cell.
I ricercatori hanno scoperto che i virus portatori di questa mutazione sono simili al virus wild-type nella loro virulenza e capacità di diffusione, ma possono legarsi più fortemente al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) umano. È importante sottolineare che i ricercatori hanno dimostrato che questa mutazione conferisce resistenza contro gli anticorpi sierici di alcuni individui e contro molti anticorpi monoclonali neutralizzanti, incluso un anticorpo che fa parte di un trattamento autorizzato per uso di emergenza dalla Food and Drug Administration statunitense.
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“Ciò significa che il virus ha molti modi per alterare il dominio immunodominante per eludere l’immunità pur mantenendo la capacità di infettare e causare malattie”, afferma l’autore senior Gyorgy Snell, Direttore senior di Biologia strutturale presso Vir Biotechnology. “Una scoperta significativa da questo documento è l’entità della variabilità trovata nel motivo di legame del recettore immunodominante (RBM) sulla proteina spike“.
Sebbene la variante britannica emersa di recente, B.1.1.7, e la variante sudafricana, B.1.351, abbiano raccolto maggiore attenzione fino ad oggi, la mutazione N439K è la seconda più comune nel dominio di legame del recettore (RBD). La mutazione N439K è stata rilevata per la prima volta in Scozia nel marzo 2020 e da allora una seconda linea, B.1.258, emersa in modo indipendente in altri paesi europei, entro gennaio 2021 è stata rilevata in più di 30 paesi in tutto il mondo.
Lo studio pubblicato da Cell riporta anche la struttura cristallina a raggi X dell’RBD N439K. “La nostra analisi strutturale dimostra che questa nuova mutazione introduce un’ulteriore interazione tra il virus e il recettore ACE2“, afferma Snell. “Un singolo cambiamento di aminoacidi (da asparagina a lisina) consente la formazione di un nuovo punto di contatto con il recettore ACE2, in linea con l’aumento misurato di due voltedell’affinità di legame. Pertanto, la mutazione migliora l’interazione con il recettore virale ACE2 ed elude l’immunità mediata da anticorpi“.
Una volta che i ricercatori hanno determinato che la mutazione N439K non modificava la replicazione del virus, hanno studiato l’evasione dall’immunità mediata da anticorpi analizzando il legame di oltre 440 campioni di siero policlonale e più di 140 anticorpi monoclonali da pazienti guariti. Hanno scoperto che il legame di una proporzione di entrambi gli anticorpi monoclonali e i campioni di siero sono stati significativamente ridotti da N439K. È importante sottolineare che la mutazione N439K ha permesso agli pseudovirus di resistere alla neutralizzazione da parte di un anticorpo monoclonale che è stato approvato dalla FDA per l’uso di emergenza come parte di un cocktail di due anticorpi. “Un modo per aggirare questo problema”, dicono i ricercatori, “potrebbe essere l’uso di anticorpi che prendono di mira siti altamente conservati su RBD. Il virus si sta evolvendo su più fronti per cercare di eludere la risposta anticorpale”, dice Snell.
Egli osserva che una delle sfide nello studio delle varianti di SARS-CoV-2 è la quantità limitata di sequenziamento attualmente in corso complessivamente: sono stati registrati più di 90 milioni di casi di COVID-19 e sono state sequenziate solo circa 350.000 varianti del virus . “Questo è solo lo 0,4%, solo la punta dell’iceberg“, dice. “Ciò sottolinea la necessità di un’ampia sorveglianza, una comprensione dettagliata dei meccanismi molecolari delle mutazioni per lo sviluppo di terapie con un’elevata barriera alla resistenza contro le varianti circolanti oggi e quelle che emergeranno in futuro”.
Fonte:Cell
