Sarcoma di kaposi-Immagine Credit Public Domain.
I ricercatori della Cleveland Clinic hanno scoperto un meccanismo chiave utilizzato dall’herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV), noto anche come herpesvirus umano 8 (HHV8), per indurre il cancro. La ricerca indica nuove opzioni terapeutiche efficaci per i tumori associati a KSHV, tra cui il sarcoma di Kaposi, il linfoma primario a effusione e la malattia multicentrica di Castleman associata a HHV8.
“I nostri risultati hanno implicazioni significative: i virus causano tra il 10% e il 20% dei tumori in tutto il mondo, un numero che è in costante aumento man mano che vengono fatte nuove scoperte. Trattare i tumori indotti da virus con terapie antitumorali standard può aiutare a ridurre i tumori già presenti, ma non risolve il problema alla base del virus“, ha affermato Jun Zhao, Ph.D., del Cleveland Clinic Florida Research & Innovation Center.
“Capire come gli agenti patogeni trasformano una cellula sana in una cellula cancerosa svela vulnerabilità sfruttabili e ci consente di creare e riutilizzare farmaci esistenti che possono trattare efficacemente le neoplasie associate ai virus”, ha aggiunto il ricercatore.
Lo studio pubblicato su Nature Communications, condotto dal Dottor Zhao, rivela che KSHV manipola due enzimi umani chiamati CDK6 e CAD per rimodellare il modo in cui le cellule umane producono nuovi nucleotidi – gli elementi costitutivi del DNA e dell’RNA – e processano il glucosio. I cambiamenti nel modo in cui crescono le cellule infette e nel modo in cui il KSHV persiste mettono le cellule a un rischio molto più elevato di formare tumori e svolgono un ruolo cruciale nel causare il cancro.
Il team ha dimostrato che il virus attiva un percorso specifico che guida il metabolismo e la proliferazione cellulare. L’inibizione di questo processo con i farmaci esistenti contro il cancro al seno approvati dalla FDA ha ridotto la replicazione di KSHV, bloccato la progressione del linfoma e ridotto i tumori esistenti nei modelli preclinici.
Come altri herpesvirus, KSHV spesso inizialmente non presenta sintomi e rimane nell’organismo dopo l’infezione primaria. Il virus rimane dormiente, soppresso dal sistema immunitario. Tuttavia, il KSHV può riattivarsi quando l’immunità è indebolita, come nelle persone anziane, in quelle con HIV/AIDS e nei pazienti sottoposti a trapianto. In questi gruppi ad alto rischio, il virus ora attivo può scatenare tumori aggressivi.
I tumori indotti da KSHV sono ad azione rapida, aggressivi e difficili da trattare. Si stima che circa il 10% delle persone nel Nord America e nel Nord Europa siano affetti da KSHV, ma la percentuale è diffusa in tutto il mondo. Si stima che più del 50% delle persone in alcune parti del Nord Africa abbiano il virus. Gli esperti stimano che questi tassi siano più alti, poiché il KSHV spesso non viene diagnosticato a causa della mancanza di sintomi. Questi risultati hanno implicazioni che vanno oltre KSHV; i ricercatori possono applicare le conoscenze sul KSHV ad altri virus associati al cancro che potrebbero utilizzare lo stesso processo per causare il cancro.
Il Dottor Zhao ha collaborato con Michaela Gack, Ph.D., Direttore scientifico del Florida Research & Innovation Center, per comprendere i processi metabolici delle cellule e scoprire le vulnerabilità del virus.
Le cellule tumorali che si replicano rapidamente riprogrammano il metabolismo per alimentare la crescita. Nel frattempo, la maggior parte dei virus non è in grado di produrre da sola l’energia o le molecole necessarie, quindi si affida alle cellule umane per svolgere il lavoro per loro. Il team ha scoperto che il virus prende il sopravvento sulle proteine ospiti CDK6 e CAD, inducendo le cellule infette a produrre metaboliti extra, che consentono una replicazione più rapida del virus e una proliferazione incontrollata delle cellule.
Il gruppo di ricerca ha trattato modelli preclinici con un farmaco che blocca CDK6, Palbociclib, un farmaco per il cancro al seno approvato dalla FDA, nonché con un composto mirato alla CAD. Hanno osservato diminuzioni significative delle dimensioni del tumore e aumenti dei tassi di sopravvivenza al cancro: la maggior parte dei tumori è praticamente scomparsa dopo circa un mese di trattamento, mentre i tumori rimanenti si sono ridotti di circa l’80%. La sopravvivenza è aumentata al 100% per le linee cellulari di linfoma selezionate.
Il Dottor Zhao e il suo team stanno lavorando per comprendere meglio le connessioni tra KSHV, percorso CDK6/CAD e formazione del cancro. Con le conoscenze ottenute, intendono implementare e perfezionare le combinazioni di farmaci sperimentali per gli studi clinici.
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“Sia i virus che i tumori potrebbero prendere il controllo del metabolismo cellulare per la patogenesi”, ha affermato il Dottor Zhao. “Investigando questi meccanismi di ricablaggio metabolico, miriamo a trovare il tallone d’Achille dei virus che causano il cancro e dei tumori non virali. Sono entusiasta di vedere cosa riserva il futuro di questo lavoro“.
Fonte:Nature Communications
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