Sarcoidosi polmonare-Immagine: un insieme di cellule immunitarie noto come granuloma, che deriva dall’infiammazione cronica nella sarcoidosi polmonare interstiziale. I punti bianchi indicano il recettore NRP2, sovraespresso in risposta all’infiammazione. Crediti: Scripps Research.
La sarcoidosi polmonare è una malattia polmonare caratterizzata da granulomi, piccoli ammassi di cellule immunitarie che si formano in risposta all’infiammazione. È la più infiammatoria delle malattie polmonari interstiziali (ILD), una famiglia di patologie che comportano tutte un certo livello di infiammazione e fibrosi, o cicatrizzazione, dei polmoni.
Negli Stati Uniti, la sarcoidosi polmonare colpisce circa 200.000 pazienti. La causa è sconosciuta e negli ultimi 70 anni non sono stati introdotti nuovi trattamenti.
In un articolo pubblicato su Science Translational Medicine, gli scienziati dello Scripps Research e aTyr Pharma hanno caratterizzato una proteina, HARS WHEP , in grado di lenire l’infiammazione associata alla sarcoidosi regolando i globuli bianchi. Ridurre l’infiammazione rallenta la progressione della malattia e riduce la formazione di cicatrici. Uno studio clinico di fase Ib/IIa su Efzofitimod, una forma terapeutica di HARS WHEP , ha mostrato risultati promettenti.
“Nel complesso, questi risultati convalidano un nuovo approccio alla regolazione immunitaria nelle malattie polmonari croniche“, afferma Paul Schimmel, Professore di medicina molecolare e chimica presso lo Scripps Research e autore principale dello studio.
Il potere del farmaco risiede nella sua natura delicata. “Non è un martello; non sopprime eccessivamente il sistema immunitario. Semplicemente lo stimola in un certo modo“, spiega Leslie A. Nangle, Vicepresidente della Ricerca di aTyr Pharma e prima autrice dello studio. “E se si riesce a placare l’infiammazione, si può interrompere il ciclo della fibrosi in corso”.
HARS WHEP fa parte di un’antica classe di proteine note come aminoacil-tRNA sintetasi (aaRS). In genere, le aaRS svolgono un ruolo chiave nella sintesi proteica. “Sono presenti in ogni cellula del corpo. Sono presenti in ogni organismo del pianeta”, afferma Nangle.
Nel corso del tempo sono emerse nuove versioni, note come varianti di splicing, che si legano ai recettori presenti sulla superficie esterna delle cellule e innescano diversi eventi in tutto il corpo.
Una di queste varianti, HARS WHEP , è comparsa circa 525 milioni di anni fa. Nangle e Schimmel hanno analizzato più di 4.500 recettori e sono rimasti sorpresi nello scoprire che HARS WHEP si lega solo al recettore neuropilina-2 (NRP2).
Questo recettore è noto per il suo ruolo nello sviluppo del sistema linfatico – il sistema circolatorio attraverso cui si muovono le cellule immunitarie – non nella funzione immunitaria. Ma i ricercatori hanno scoperto che quando piccoli globuli bianchi circolanti, noti come monociti, entrano in un tessuto in risposta all’infiammazione e si sviluppano in globuli bianchi più grandi e specializzati, noti come macrofagi, queste cellule iniziano a esprimere alti livelli di NRP2.
“Avevamo una proteina con una funzione sconosciuta. Avevamo un recettore che svolgeva un’azione sulle cellule immunitarie che non era mai stata caratterizzata. Quindi avevamo un paio di cose da confrontare”, dice Nangle.
Il team ha scoperto che il legame di HARS WHEP a NRP2 trasforma fisicamente il macrofago. “Sta creando un nuovo tipo di macrofago meno infiammatorio e che contribuisce effettivamente a risolvere l’infiammazione“, spiega Nangle.
Per caratterizzare il meccanismo d’azione di HARS WHEP, il team ha somministrato la proteina a topi e ratti e ha scoperto che riduceva l’infiammazione polmonare e la progressione della fibrosi.
In dati di studi clinici separati, il team ha osservato un impatto positivo sui pazienti trattati con Efzofitimod durante la riduzione graduale dei corticosteroidi orali. Il trattamento steroideo a lungo termine, attualmente l’opzione di prima linea, è associato a un significativo aumento di peso e danni agli organi e gli effetti immunosoppressivi rendono i pazienti vulnerabili alle infezioni.
Il team ha anche caratterizzato le cellule immunitarie circolanti dei pazienti prima e dopo il trattamento con Efzofitimod. I ricercatori hanno osservato che il farmaco riduceva indicatori chiave dell’infiammazione che causa la sarcoidosi, come la concentrazione di macrofagi e altre cellule immunitarie infiammatorie.
“Sebbene stiano inizialmente esplorando la sarcoidosi, l’Efzofitimod è un potenziale trattamento per molte malattie polmonari interstiziali”, spiega Nangle. Il team di aTyr prevede di esplorare il trattamento di altre malattie interstiziali polmonari e sta attualmente conducendo una sperimentazione clinica per le malattie interstiziali polmonari correlate alla sclerodermia.
Lo studio evidenzia i macrofagi come possibile bersaglio per il trattamento delle malattie interstiziali e la promessa di HARS WHEP potrebbe anticipare il potenziale terapeutico di altri aaRS.
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Spiegano gli autori:
“Le malattie polmonari interstiziali (ILD) sono disturbi che provocano danni progressivi e irreversibili ai polmoni. Le terapie attuali non sono curative e non mirano ai tessuti. Nangle et al . hanno utilizzato una variante tessuto-specifica dell’istidil-tRNA sintasi umana (HARS) che contiene un dominio proteico WHEP (HARS WHEP) per legare specificamente i recettori della neuropilina-2 (NRP2) sulle cellule mieloidi durante l’infiammazione attiva. Un HARS WHEP modificato con attività sierica migliorata ha migliorato diverse misure di infiammazione e fibrosi in diversi modelli di roditori, inclusi modelli per fibrosi polmonare, silicosi, sarcoidosi, sclerosi sistemica e artrite reumatoide-ILD. Le cellule derivate dai pazienti trattate con HARS WHEP hanno mostrato marcatori infiammatori modulati. Campioni di pazienti con sarcoidosi polmonare o sclerodermia hanno mostrato la presenza di NRP2, indicando che la modulazione dell’infiammazione attraverso HARS WHEP potrebbe essere un’ampia strategia per colpire le ILD. Nei pazienti con sarcoidosi, il trattamento con Efzofitimod ha determinato una riduzione dell’espressione genica per le vie infiammatorie nelle cellule immunitarie periferiche e una stabilizzazione dei biomarcatori infiammatori nel siero dopo la riduzione graduale degli steroidi. Dimostriamo l’attività immunomodulatoria di HARS WHEP e presentiamo dati preclinici a supporto dello sviluppo clinico in corso del biologico Efzofitimod basato su HARS WHEP nella ILD”.
Nangle descrive questo lavoro come un passaggio “dall’idea alla pratica clinica”. Schimmel ha lavorato sugli aaRS durante il suo mandato presso lo Scripps Research. aTyr Pharma è nata dal laboratorio di Schimmel; il suo ex studente laureato Nangle è stato il primo dipendente dell’azienda all’apertura dei laboratori nel 2006.
“Il lavoro originale svolto presso lo Scripps ha dato origine all’idea che questa potesse essere una nuova classe di molecole terapeutiche“, afferma Nangle. “Ora l’abbiamo portata fino allo sviluppo clinico. È una dimostrazione di concetto per l’intera classe di molecole e per il lavoro svolto da Paul”.