RSV:corsa ai vaccini per il pericoloso virus respiratorio

(RSV-Immagine: un neonato riceve ventilazione per virus respiratorio sinciziale. Le infezioni sono spesso peggiori nei bambini piccoli. Credito: Marijan Murat/dpa/Alamy).

Nel febbraio 2020, proprio mentre un nuovo coronavirus stava innescando la pandemia globale di COVID-19, il biologo Jason McLellan e il suo team hanno pubblicato la struttura della proteina chiave che il coronavirus SARS-CoV-2 utilizza per invadere le cellule umane. Immediatamente, gli scienziati hanno iniziato a utilizzare la struttura di quella proteina per sviluppare vaccini COVID-19.

Ma quella non era la prima volta che McLellan, ora all’Università del Texas ad Austin, aveva risolto una struttura e stimolato una nuova ondata di vaccini. Nel 2013, si stava concentrando su un killer diverso: il virus respiratorio sinciziale o RSV.

RSV causa un’infezione del tratto respiratorio che colpisce 64 milioni di persone all’anno in tutto il mondo. Causa il ricovero ogni anno di 3 milioni di bambini sotto i 5 anni e circa 336.000 anziani. I costi sanitari globali delle infezioni associate all’RSV nei bambini piccoli nel 2017 sono stati stimati in 5,45 miliardi di dollari USA.

I ricercatori hanno cercato per decenni di sviluppare un vaccino e hanno avuto alcuni fallimenti particolarmente devastanti, inclusa la morte di due partecipanti a uno studio negli anni ’60.

Risolvere la struttura della proteina ha rianimato il campo RSV. McLellan, allora ricercatore post-dottorato presso il National Institute of Allergy and Infectious Diseases degli Stati Uniti a Bethesda, nel Maryland e i suoi colleghi hanno esaminato una proteina che il virus usa per fondersi con le cellule e infettarle, chiamata proteina F, e hanno trovato un modo per stabilizzarlo nella sua forma di prefusione, la forma che assume quando è pronto ad aggrapparsi alle cellule. La struttura della proteina F di prefusione ha svelato il miglior obiettivo per la produzione di anticorpi indotti dal vaccino che potrebbero impedire al virus di entrare nelle cellule umane.

Ora, un vaccino RSV efficace è quasi a portata di mano: quattro candidati e un trattamento con anticorpi monoclonali sono in fase di sperimentazione clinica.

“Sono passati 8 anni da quando è stata chiarita la conformazione della proteina F di prefusione e ora siamo tutti in studi di fase III basati su quella scoperta fondamentale”, afferma Christine Shaw, vicePresidente dei programmi di sviluppo precoce nelle malattie infettive presso la società di terapie dell’RNA messaggero Moderna a Cambridge, Massachusetts.

La ricerca dei vaccini RSV non è sfuggita agli effetti della pandemia di COVID-19. La pandemia ha complicato le prove, ma ha anche contribuito a stimolare sviluppi che potrebbero finalmente proteggere da questo killer infantile.

Inizio difficile

L’RSV infetta la maggior parte dei bambini all’età di tre anni e la maggior parte degli adulti molte volte, ma l’immunità naturale non è di lunga durata. Le infezioni sono generalmente più gravi nei bambini di età inferiore ai due mesi, che incontrano il virus per la prima volta. “Un vaccino o un trattamento ridurrebbe drasticamente i ricoveri ospedalieri e di terapia intensiva per questo gruppo più vulnerabile”, afferma Rabia Agha, specialista in malattie infettive pediatriche al Maimonides Children’s Hospital di New York City. “E a causa della forte necessità medica di vaccini e trattamenti per RSV, le agenzie di regolamentazione negli Stati Uniti e in Europa stanno dando loro la priorità per la revisione”.

Questi candidati sono arrivati ​​da molto tempo. Alla fine degli anni ’60, una serie di studi sui vaccini ha testato un vaccino a base di RSV inattivato nei bambini negli Stati Uniti. Tragicamente, il vaccino ha fatto l’opposto di quello che doveva: ha peggiorato la malattia nei bambini vaccinati quando sono stati successivamente infettati naturalmente con RSV. Ciò ha causato una grave malattia polmonare che ha ricoverato la maggior parte dei bambini durante la sperimentazione e ne ha uccisi due.

Steven Varga, un immunologo virale che studia RSV presso l’Università della Iowa a Iowa City, afferma che il vaccino precoce è stato “il culmine di una tempesta perfetta di eventi”: ha evocato troppi pochi anticorpi anti-virus e contemporaneamente ha causato una risposta infiammatoria iperattiva. I ricercatori ora sanno di più sia dell’infezione da RSV che della vaccinologia e Varga afferma che non c’è alcun timore che l’attuale raccolta di candidati al vaccino possa provocare una risposta simile.

I ricercatori hanno continuato a combattere, ma hanno preso di mira le proteine ​​virali sbagliate o le forme sbagliate di queste proteine, per decenni. “I ricercatori hanno provato a produrre vaccini RSV dagli anni ’70, ma è stato un fallimento dopo l’altro”, afferma Rino Rappuoli, vicePresidente senior e capo ricercatore sui vaccini presso GlaxoSmithKline (GSK) Vaccines, con sede a Siena, in Italia. “Le cose sono cambiate completamente quando abbiamo iniziato a capire la principale proteina virale, la proteina F“.

In modo molto simile a SARS-CoV-2 e alla sua proteina spike, l’RSV utilizza la forma di prefusione della proteina F (preF) per incunearsi nelle membrane delle cellule umane e fondersi con esse. Una volta che ciò accade, la proteina subisce un importante spostamento conformazionale verso la sua forma postfusione più stabile (postF). Molti dei precedenti vaccini falliti avevano come bersaglio postF.

“Al contrario, preF induce potenti anticorpi neutralizzanti che sono stati trovati per impedire al virus di entrare nelle cellule umane”, dice Varga.

Per risolvere la struttura di preF in un modo che la rendesse utile per la progettazione del vaccino, il team di McLellan ne ha realizzato una versione in cui la proteina è stata fissata in una forma particolare, in modo da mostrare le sue vulnerabilità. Per stabilizzare la proteina in questa forma, il team ha aggiunto un legame chimico cruciale che ha agito come un nastro biadesivo, mantenendo la proteina piegata nella forma preF, con i suoi principali siti bersaglio dell’anticorpo esposto. I vaccini che utilizzano questa forma stabilizzata inducono una risposta anticorpale molto più forte da parte del sistema immunitario. Tutti gli attuali candidati al vaccino RSV coinvolgono questa forma stabilizzata preF e gli adulti sani producono alti livelli di anticorpi neutralizzanti contro di essa.

I vaccini funzionano presentando al sistema immunitario parti chiave di un agente patogeno, che inducono la produzione di anticorpi e cellule immunitarie in grado di riconoscere e combattere l’intero patogeno quando la persona viene nuovamente esposta ad esso. Molti vaccini RSV utilizzano una gamma di tecnologie simile a quelle in via di sviluppo o in uso per COVID. Dei quattro vaccini RSV negli studi di fase III, due, di GSK e Pfizer, contengono la stessa proteina preF stabilizzata. Un altro, di Janssen, utilizza un adenovirus modificato che produce preF dopo la consegna nel corpo, più una dose di proteina pura, nella stessa iniezione. Il quarto, di Moderna, fornisce mRNA modificato che produce preF una volta che l’RNA è all’interno delle cellule.

Prove promettenti

Una volta approvato, un vaccino contro RSV sarà molto utile per i giovanissimi e per i molto anziani. Ma per semplificare gli studi clinici, tutte e quattro le aziende in gara stanno inizialmente testando i loro vaccinci su persone di età superiore ai 60 anni.

Finora, i dati in fase iniziale degli studi di fase II, alcuni negli anziani e altri nei giovani, suggeriscono che i vaccini saranno sicuri ed efficaci. Sia Janssen che Pfizer hanno condotto sperimentazioni su piccola scala, esponendo giovani adulti vaccinati all’RSV e hanno dimostrato che i loro vaccini proteggono dalle infezioni. I vaccini Janssen, Moderna e GSK hanno aumentato i livelli di anticorpi neutralizzanti di 9-15 volte.

GSK, Janssen, Moderna e Pfizer ora hanno ciascuno studi globali di fase III in corso su decine di migliaia di anziani. GSK è in testa al gruppo e Rappuoli afferma di aspettarsi risultati provvisori all’inizio del 2022.

Il sistema immunitario immaturo dei neonati presenta una sfida più complicata. Non rispondono in modo robusto a molti vaccini, motivo per cui la maggior parte delle vaccinazioni infantili viene somministrata dopo i due mesi di età, appena al di fuori di una finestra critica per le infezioni da RSV più gravi nei neonati. Invece, i bambini possono essere immunizzati mentre sono ancora nell’utero. Pochi mesi prima della nascita, viene somministrato il vaccino a una persona incinta; il loro corpo produce anticorpi e questi vengono trasferiti attraverso la placenta, e successivamente attraverso il latte materno, al neonato.

Vedi anche:Pensavamo che COVID-19 fosse solo un virus respiratorio: ci sbagliavamo

GSK e Pfizer stanno conducendo studi di fase III dei loro vaccini in donne in gravidanza e seguendo i loro bambini per testare i livelli di anticorpi alla nascita e l’efficacia nella prevenzione delle infezioni da RSV durante il primo anno.

“In un buon segno che questa strategia di immunizzazione funziona, i bambini nello studio di fase II di Pfizer avevano titoli anticorpali più elevati rispetto ai loro genitori naturali e il vaccino ha mostrato un’efficacia dell’85% nel proteggere i bambini dalle infezioni da RSV che richiedono cure mediche”, afferma Alejandra Gurtman, vicePresidente del reparto clinico ricerca e sviluppo presso Pfizer a Pearl River, New York.

Un secondo modo per proteggere i neonati è iniettare loro anticorpi che colpiscono il virus. AstraZeneca e Sanofi hanno collaborato per testare un anticorpo monoclonale chiamato nirsevimab diretto contro preF stabilizzato, che si è dimostrato efficace nel ridurre le infezioni da RSV in uno studio di fase III su neonati sani prematuri e a termine.

Varga prevede che, poiché gli anziani, le persone in gravidanza e i giovanissimi richiedono strategie vaccinali diverse, la corsa al vaccino non sarà vincente. “Più di uno di questi prodotti RSV otterrà l’approvazione in ciascuno di questi spazi”, afferma.

Aiuto e impedimento pandemico

L’esecuzione di studi clinici per un vaccino RSV durante una pandemia causata da un diverso virus respiratorio ha portato sia sfide che opportunità, affermano gli sviluppatori di vaccini. Un problema è che i blocchi e il distanziamento sociale attuati per fermare la diffusione di COVID-19 hanno causato un notevole spostamento della stagione RSV, in genere l’inverno, nel periodo 2020-21. Agha e i suoi colleghi dell’ospedale pediatrico di Maimonides hanno seguito da vicino i casi di RSV verificati e hanno scoperto che sono scesi quasi a zero nell’aprile 2020, rimanendo così bassi per tutto l’inverno dell’emisfero settentrionale e raggiungendo il picco nell’estate successiva. Una stagione così imprevedibile rende difficile per le istituzioni sanitarie essere adeguatamente preparate e potrebbe significare che occorre più tempo per i partecipanti agli studi sui vaccini RSV per essere esposti al virus, che è necessario per testare l’efficacia del loro vaccino. “Resta da vedere se la stagione RSV tornerà alla normalità”, afferma Agha.

Tuttavia, il successo e la velocità dello sviluppo dei vaccini COVID-19 sono stati un vantaggio. “Quel successo ha creato consapevolezza a tutti i livelli, rinnovato interesse a partecipare a studi clinici e ha portato nuove piattaforme come i vaccini mRNA che potrebbero essere modi più efficienti per stimolare il sistema immunitario”, afferma Gurtman.

Agha afferma che i vaccini COVID-19 hanno esemplificato la rapidità con cui ora può essere realizzato un vaccino efficace contro un virus respiratorio. “Come esperti di malattie infettive, siamo sempre entusiasti quando c’è speranza in cantiere di rendere RSV una malattia prevenibile in futuro”.

Fonte:Nature