I biologi e genetisti dell’EPFL hanno scoperto come l’orologio circadiano orchestra il ciclo di 24 ore dell’espressione genica regolando la struttura della cromatina, il complesso di proteine del DNA strettamente avvolto.
Il lavoro è stato pubblicato su Genes & Development.
L’orologio circadiano è un “metronomo” interno e biologico che determina il nostro modello di attività di 24 ore. Dal punto di vista biologico, l’orologio circadiano determina il “ritmo” sintetizzante per un’intera gamma di proteine coinvolte in una moltitudine di processi biologici che si spostano mentre dormiamo o ci svegliamo”.
Nella cellula, il DNA è strettamente avvolto attorno alle proteine in un complesso chiamato cromatina. Questa struttura 3D compatta il DNA, previene il danno al DNA e regola in modo critico l’espressione genica. Il ripiegamento del DNA consente alle regioni del DNA che avviano la trascrizione, chiamate promotori, di reclutare regioni distali (lontane dai promotori) del DNA, chiamate potenziatori, per regolare l’espressione genica.
I genetisti sono stati interessati a questo processo del “potenziatore/promotore del ciclo” e di come permette ai geni di essere attivati nel tessuto giusto e nelle giuste condizioni. Tuttavia, si sa molto poco su come l’orologio circadiano regola questa parte critica dell’espressione genica per organizzare il ritmo giorno-notte dell’espressione proteica e se la formazione di questo ciclo cambia nel corso della giornata.
Il laboratorio di Felix Naef all’EPFL ha ora scoperto il legame tra il circuito promotore-potenziatore e l’orologio circadiano. Per fare ciò, i ricercatori hanno utilizzato la cattura della conformazione cromosomica circolare (4C-seq) sul fegato di topo e sul tessuto renale. La tecnica analizza l’organizzazione spaziale della cromatina in una cellula e rileva tutte le regioni genomiche che interagiscono con una particolare regione di interesse.
( Vedi anche:Che cosa fa battere l’ orologio circadiano?).
Lo studio ha scoperto che le interazioni promotore-potenziatore oscillano lungo il ciclo di 24 ore nella cromatina di topi sani, in contrapposizione ai topi senza un orologio circadiano funzionante. I ricercatori hanno quindi inattivato un elemento distale del potenziamento del DNA che contiene istruzioni per trascrivere Cryptochrome 1, che è un gene che produce una proteina coinvolta nel mantenimento del ritmo circadiano stesso. Questa piccola modifica, lontana dal promotore di Cryptochrome 1, si è dimostrata sufficiente per interrompere il ciclo ritmico della cromatina nei tessuti, ridurre la frequenza giornaliera della trascrizione del gene e persino ridurre il periodo circadiano di locomozione nei topi.
Questa è la prima prova che una mutazione in una regione non codificante del genoma è in grado di influenzare il periodo di attività locomotoria circadiana.
“Più interessante, abbiamo trovato un loop dinamico simile o circadiano, quando abbiamo studiato un gene chiamato Glycogen synthase 2“, dice Felix Naef. “Il gene è essenziale per la conservazione dei carboidrati nel fegato e la regolazione dell’omeostasi del glucosio nel sangue, e le nostre scoperte mostrano che il ciclo circadiano è essenziale per le più ampie funzioni fisiologiche nel fegato”.
I prossimi passi del gruppo saranno studiare se i riarrangiamenti dinamici della cromatina potrebbero essere un fenomeno molto più generale nei tessuti dei topi, controllando altre funzioni fisiologiche. I ricercatori valuteranno anche il suo coinvolgimento nelle malattie legate all’orologio circadiano.
Fonte: Genes & Development
