Immagine: rimielinizzazione nel midollo spinale dopo degradazione focale sperimentale delle guaine mieliniche, simulando una lesione causata dalla sclerosi multipla. Nei giovani adulti, la guaina mielinica (anelli scuri) attorno agli assoni (strutture circolari grigio chiaro) può essere ricostruita, ma questo processo non è completamente efficiente e la sua efficienza diminuisce drasticamente con l’età e con il progredire della malattia. Credito: Mert Duman.
Un team di ricerca guidato dal neurobiologo Professor Claire Jacob ha identificato un importante meccanismo che può essere utilizzato per controllare il ripristino delle guaine mieliniche a seguito di lesioni traumatiche e nelle malattie degenerative come la sclerosi multipla.
Con le conoscenze acquisite, i ricercatori sono stati in grado di rigenerare le guaine di mielina danneggiate nei topi trattandole con la sostanza attiva teofillina, ripristinando così la loro funzione delle cellule nervose.
Questi risultati rivoluzionari sono il prodotto della ricerca svolta presso l’Università Johannes Gutenberg di Mainz (JGU) e l’Università di Friburgo in Svizzera.
I neuroni sono composti da assoni, cioè lunghe estensioni simili a fibre che trasmettono segnali ad altre cellule. Molti assoni sono circondati da una guaina mielinica, uno spesso strato di grasso che li protegge e aiuta a trasferire rapidamente gli stimoli. Senza la mielina, la capacità funzionale dei neuroni – e quindi dell’intero sistema nervoso – è limitata e i neuroni possono facilmente degenerare. La sclerosi multipla (SM) è una delle malattie associate alla degradazione della guaina mielinica. I pazienti con SM soffrono di episodi successivi di demielinizzazione con conseguente progressiva perdita di funzionalità del loro sistema nervoso. La rimielinizzazione degli assoni può impedire questa perdita.
L’obiettivo è ripristinare il rivestimento protettivo della mielina degli assoni
Le guaine mieliniche intatte sono un prerequisito per il buon funzionamento del sistema nervoso centrale e periferico. Se il sistema nervoso periferico (PNS) è danneggiato, ad esempio in un incidente che coinvolge lesioni alle braccia o alle gambe, gli assoni e le loro guaine mieliniche possono riprendersi relativamente bene. “La rigenerazione del PNS è abbastanza efficiente, anche se potrebbe essere migliorata”, ha detto la Prof.ssa Claire Jacob, sottolineando che anche i giovani non sperimentano una rigenerazione completa.
Tuttavia, il sistema nervoso centrale (SNC) è completamente diverso in questo senso in quanto non c’è un efficiente ripristino degli assoni e quindi della guaina mielinica dopo una lesione. Ciò significa che le lesioni del SNC di solito provocano una paralisi permanente, come nel caso della SM quando la perdita di mielina porta alla degenerazione degli assoni. La SM è la malattia neurodegenerativa più comune del SNC ed è attribuibile alla degradazione della guaina mielinica dei neuroni. Il verificarsi di lesioni successive può causare la perdita permanente della funzione del SNC se il ripristino della guaina mielinica è inefficiente. La capacità del corpo di rimielinizzare diminuisce drasticamente con l’età. “Per promuovere il ripristino della mielina, dobbiamo capire il processo che controlla il meccanismo”, ha sottolineato Jacob.
Vedi anche: Identificato gene chiave che migliora il trattamento della Sclerosi Multipla
Nel recente progetto, il suo gruppo di ricerca ha studiato come si verifica la rimielinizzazione nel sistema nervoso centrale e periferico dei topi. “In primo luogo, volevamo capire il processo che blocca la rimielinizzazione. Successivamente abbiamo studiato come contrastare questo effetto di blocco”. I neuroscienziati hanno identificato una proteina chiamata eEF1A1 come fattore chiave nel processo e hanno scoperto che eEF1A1 attivato dall’acetilazione impedisce il processo di rimielinizzazione, ma se eEF1A1 viene disattivato dalla deacetilazione, le guaine mieliniche possono essere ricostruite. La proteina che deacetila eEF1A1 è l’enzima chiamato istone deacetilasi 2 (HDAC2).
La teofillina promuove la ricostruzione della mielina nel sistema nervoso centrale e periferico
“Una volta compreso questo processo, abbiamo deciso di provare a controllarlo aumentando l’attività di HDAC2 e la sua sintesi nelle cellule“, ha detto Jacob. Ciò è stato ottenuto utilizzando il principio attivo teofillina che è presente anche nelle foglie di tè ed è stato a lungo utilizzato nel trattamento dell’asma. In un modello murino, l’uso della teofillina per un periodo di quattro giorni ha portato a un recupero significativo. Il restauro delle guaine mieliniche è stato particolarmente impressionante nel PNS, dove sono guarite completamente. Anche la rigenerazione è migliorata nel sistema nervoso centrale, poiché vi è stata una rapida ed efficiente ricostruzione delle guaine mieliniche sia nei topi giovani che in quelli anziani. Una dose bassa del principio attivo è stata sufficiente per innescare i miglioramenti, un grande vantaggio per quanto riguarda i noti effetti collaterali della teofillina, che si verificano a dosi più elevate.
“In sintesi, questo studio […] mostra che la teofillina, attivando HDAC2, promuove la deacetilazione di eEF1A1, aumenta […] la velocità e l’efficienza della rimielinizzazione dopo la lesione del PNS e del SNC, apparendo così come un composto molto promettente da testare in futuri studi traslazionali per accelerare e promuovere la rimielinizzazione dopo lesioni traumatiche o nel contesto di disturbi demielinizzanti come nella sclerosi multipla”, scrivono gli autori nel loro articolo pubblicato su Nature Communications.
Attualmente i ricercatori stanno cercando finanziamenti per corrispondenti sperimentazioni cliniche con la teofillina sui pazienti, mentre è già stata presentata una domanda di brevetto.
