Tradizionalmente l’apoptosi, che è la principale forma di morte cellulare programmata ed è caratterizzata dall’attivazione di specifiche proteasi che prendono il nome di caspasi e attivano una cascata proteolitica responsabile dell’innesco e dell’esecuzione dell’evento di morte, veniva contrapposta alla necrosi, una forma di morte indipendente dall’attivazione delle caspasi che per lungo tempo è stata considerata un evento passivo e accidentale. Oggi però sono note forme di necrosi programmata, quali la necroptosi.
La morte cellulare è un processo fisiologico essenziale per tutti gli organismi multicellulari. Per tutta la vita, le cellule di molti tessuti muoiono naturalmente e vengono sostituite da nuove cellule. Un giusto equilibrio tra la morte e la produzione di nuove cellule è importante per il mantenimento della funzione tessuto sano e per la rigenerazione dopo la ferita. Aumento della produzione di cellule, accoppiato con ridotta morte cellulare, può portare allo sviluppo del tumore. D’altra parte, la morte cellulare eccessiva può causare danni ai tessuti e malattie.
Normalmente i nostri tessuti sono sani, ma alcuni individui sviluppano l’infiammazione e le malattie.
“Che cosa causa l’infiammazione? Può la necroptosi essere l’innesco di infiammazione in alcuni casi e come viene regolata?”, si chiede Manolis Pasparakis, Prof. presso l’Istituto di Genetica dell’Università di Colonia che è tra gli autori principali dell’articolo pubblicato il 7 novembre 2016 dalla prestigiosa rivista Nature.
RIPK1 è una proteina nota come induttore di necroptosi. I ricercatori del gruppo di Manolis Pasparakis hanno generato topi in cui il gene RIPK1 è stato inattivato specificatamente nelle cellule della pelle chiamate cheratinociti. ” Ci aspettavamo che la mancanza di RIPK1 avrebbe impedito la necroptosi, ma abbiamo osservato l’opposto: i cheratinociti in questi topi sono morti a causa della necroptosi, provocando infiammazione della pelle. Questo è sconcertante: come può la rimozione di RIPK1, causa della necroptosi, portare ugualmente alla necroptosi?”, si è interrogata Snehlata Kumari, una dei tre principali autori dell’articolo.
I ricercatori hanno ora trovato una risposta a questa domanda: hanno scoperto che RIPK1 inibisce un altro induttore di necroptosi, una proteina chiamata ZBP1. L’ eliminazione genetica di ZBP1 ha inibito la necroptosi e l’infiammazione causate da carenza di RIPK1. “ZBP1 era conosciuta come un sensore del DNA che contribuisce all’ immunità contro alcuni virus, ma finora non era stata coinvolta nel processo infiammatorio”, ha commentato Kim Chun, che è anche autore principale dello studio.
I ricercatori hanno cercato di capire come RIPK1 può inibire ZBP1 utilizzando la tecnica di editing genetico CRISPR. Hanno modificato tre aminoacidi nel cosiddetto dominio Rhim che permette a RIPK1 di interagire con altre proteine che regolano la necroptosi. ( Mentre la morte cellulare apoptotica dipendente dalla caspasi-8, quella necrotica dipendente dal receptor-interacting protein 1 o RIP1 conosciuto anche come RIPK1).
I topi che esprimono questo RIPK1 mutante in tutte le cellule non sono sopravvissuti dopo la nascita. Inoltre, l’espressione di RIPK1 mutato solo nei cheratinociti, ha causato l’infiammazione della pelle. Usando una combinazione di esperimenti genetici e biochimici, i ricercatori hanno potuto dimostrare che quando il dominio Rhim era mutato, ZBP1 ha innescato la necroptosi. Questo è ciò che ha causato la morte perinatale, ma anche l’infiammazione della pelle nei topi adulti. “Questo risultato è sorprendente. Questi tre aminoacidi di RIPK1 impediscono a ZBP1 di indurre la necroptosi che è essenziale per la sopravvivenza dei topi e la prevenzione dell’ infiammazione della pelle”, ha spiegato Juan Lin, uno dei principali autori dell’articolo.
“Abbiamo fatto progressi, ma molti pezzi di questo puzzle rimangono poco chiari”, dice Manolis Pasparakis. ” La proteina ZBP1 è conosciuta come un sensore virale e ora i nostri risultati la collegano allo sviluppo dell’ infiammazione e malattie. I trigger di infiammazione cronica negli esseri umani sono, nella maggior parte dei casi, del tutto chiari.
Perché si sviluppa l’infiammazione in una persona in un certo momento? Le infezioni batteriche e virali sono considerate possibili fattori scatenanti dell’ infiammazione cronica. Nel nostro lavoro, abbiamo scoperto il ruolo di ZBP1 sperimentalmente, alterando RIPK1. Ora ci chiediamo se virus o batteri potrebbero attivare ZBP1 per causare l’infiammazione “.
I ricercatori stanno ora lavorando per mettere i prossimi pezzi del puzzle a posto ed esplorare un possibile legame tra ZBP1 e le malattie infiammatorie croniche negli esseri umani.
Fonte: Nature
