Riparazione e rigenerazione del fegato-studio. Immagine credit public domain.
La riparazione e la rigenerazione del fegato sono risposte fisiologiche cruciali al danno epatico e sono orchestrate attraverso intricate reti cellulari e molecolari. Questa revisione delinea sistematicamente i progressi nel campo, sottolineando i ruoli essenziali svolti da diversi tipi di cellule epatiche. Le loro azioni coordinate, supportate da un complesso dialogo all’interno del microambiente epatico, sono fondamentali per migliorare i risultati rigenerativi.
Recenti indagini molecolari hanno chiarito i principali percorsi di segnalazione coinvolti nel danno epatico e nella rigenerazione. Visti attraverso la lente della riprogrammazione metabolica, questi percorsi evidenziano come i cambiamenti nel metabolismo del glucosio, dei lipidi e degli amminoacidi supportino le funzioni cellulari essenziali per la riparazione e la rigenerazione del fegato.
Un’analisi della variabilità rigenerativa tra stati patologici rivela come le condizioni di malattia influenzano queste dinamiche, guidando lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche e tecniche avanzate per migliorare la riparazione e la rigenerazione del fegato. Collegando i risultati di laboratorio con le applicazioni pratiche, recenti studi clinici evidenziano il potenziale di ottimizzazione delle strategie di rigenerazione del fegato. Questi studi offrono preziose intuizioni sull’efficacia di nuove terapie e sottolineano progressi significativi nella ricerca traslazionale. In conclusione, questa revisione collega in modo intricato le intuizioni molecolari alle frontiere terapeutiche, tracciando sistematicamente la traiettoria dai meccanismi fisiologici fondamentali alle applicazioni cliniche innovative nella riparazione e rigenerazione del fegato.
In media, gli esseri umani adulti subiscono danni al fegato più volte nel corso della loro vita, soprattutto in condizioni fisiologiche. Il fegato è un organo unico con una notevole capacità di riparazione e rigenerazione, processi associati alla sopravvivenza e al recupero dopo varie forme di danno. Studi precedenti hanno rivelato che la riparazione del fegato dipende non solo dalla rigenerazione di epatociti isolati, ma anche da varie interazioni cellulari. Questo sforzo collaborativo è fondamentale per l’efficace ripristino della funzionalità e della struttura del fegato. Inoltre, sono stati identificati i meccanismi molecolari sottostanti che orchestrano queste complesse interazioni cellulari. Questi meccanismi coinvolgono percorsi di segnalazione chiave che determinano non solo il comportamento cellulare, ma anche la capacità del fegato di ricostruirsi.
Le vie di segnalazione sono reti complesse di molecole che trasmettono segnali dall’ambiente esterno del fegato per avviare meccanismi interni, guidando efficacemente i processi di riparazione e rigenerazione. Le complessità di queste vie, tra cui la loro attivazione, interazione e regolazione, sono fondamentali per comprendere come il fegato risponde alle lesioni e avvia il processo di riparazione.
L’esplorazione dei meccanismi molecolari della riprogrammazione metabolica fornisce nuove intuizioni sulla riparazione e la rigenerazione del fegato. La ricerca indica che i cambiamenti metabolici nelle cellule sono strettamente interconnessi con le vie di segnalazione che regolano la crescita, la sopravvivenza e la funzione delle cellule. Il fegato non è solo il centro di una complessa rete di segnalazione, ma anche il centro dell’omeostasi metabolica. Il fegato è coinvolto nella regolazione di molteplici processi metabolici, tra cui il metabolismo del glucosio, il metabolismo dei lipidi e il metabolismo degli amminoacidi. La disfunzione dell’omeostasi metabolica è associata a molteplici malattie, evidenziando l’importanza del fegato nel mantenimento dell’equilibrio metabolico generale. Sono stati condotti studi che hanno rivelato che i metaboliti e gli enzimi metabolici fungono da fattori chiave che influenzano le reti di segnalazione fornendo molecole che agiscono come fonti di energia, substrati, cofattori e segnali stessi.
Inoltre, i cambiamenti nel metabolismo cellulare, indotti da segnali provenienti da vari percorsi, influenzano la funzione e il destino delle cellule in risposta a diverse condizioni patologiche. La riprogrammazione metabolica supporta la capacità del fegato di adattarsi al suo panorama metabolico in risposta a vari tipi di danni, assicurando che siano disponibili risorse ed energia sufficienti per la proliferazione e la riparazione cellulare. Pertanto, una comprensione più approfondita dei meccanismi molecolari che guidano la riprogrammazione metabolica potrebbe far progredire lo sviluppo di strategie terapeutiche.
Traguardi della ricerca sulla riparazione e rigenerazione del fegato
La riparazione e la rigenerazione del fegato sono argomenti affascinanti e complessi nella ricerca biomedica risalenti a secoli fa. La rigenerazione del fegato, registrata in miti e leggende fin dall’antichità, ha iniziato a ricevere attenzione scientifica all’inizio del XX secolo. Lo studio della rigenerazione del fegato è passato dalla semplice osservazione del fenomeno a indagini approfondite dei suoi meccanismi molecolari. Negli ultimi decenni, con rapidi progressi nella biologia molecolare e nella genomica, abbiamo raggiunto una comprensione senza precedenti della risposta cellulare e dei meccanismi molecolari coinvolti nella riparazione e nella rigenerazione del fegato. Queste pietre miliari non solo dimostrano il progresso scientifico e tecnologico, ma evidenziano anche scoperte rivoluzionarie che modellano la nostra attuale comprensione dei percorsi di segnalazione correlati alla riparazione e riflettono la nostra crescente consapevolezza delle complesse funzioni di questo organo vitale nel corpo umano ( Fig. 1 ) .
Riepilogo retrospettivo delle pietre miliari della ricerca nel campo della riparazione e rigenerazione del fegato. La cronologia lineare mostra contributi eccezionali al campo in diverse epoche. AI, intelligenza artificiale. La figura è stata generata con BioRender ( https://biorender.com )
Scoperta la capacità rigenerativa del fegato
Le prime ricerche sulla riparazione e la rigenerazione del fegato iniziarono all’inizio del XX secolo. Due terzi dell’epatectomia furono eseguiti con successo sui roditori negli anni ’30 e fu riconosciuta la straordinaria capacità del fegato di rigenerarsi.L’ipoglicemia post-PH può promuovere l’espressione della ciclina D1 per indurre una progressione precoce in G1. Questa scoperta evidenzia il fenomeno fisiologico della capacità di riparazione del fegato in risposta a un danno. Nei decenni successivi, la ricerca si è concentrata sulla morfologia cellulare, illustrando come gli epatociti adattano le loro architetture nucleari e cromosomiche per gestire i danni e procedere con la riparazione e la rigenerazione.
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Ruolo dei fattori circolatori e del crosstalk cellulare nella modulazione della rigenerazione epatica
Successivamente, negli anni ’70, si è scoperto che una serie di fattori circolatori influenzano la rigenerazione epatica. Tra questi studi, il più famoso è quello di Starzl e colleghi, che hanno riferito che i fattori umorali derivati dal pancreas svolgono un ruolo cruciale nella rigenerazione epatica. Queste indagini hanno rivelato che la rigenerazione epatica è un processo in più fasi influenzato da vari fattori. Una pietra miliare fondamentale nella ricerca sulla rigenerazione epatica è stata la successiva scoperta del ruolo dei fattori di crescita, come il fattore di crescita degli epatociti (HGF), il fattore di crescita epidermico (EGF) e il fattore di crescita trasformante α (TGF-α). Studi pertinenti hanno rivelato l’importante ruolo dei cambiamenti nel microambiente nel processo di riparazione. Studi successivi hanno rivelato che le cellule non parenchimali regolano la rigenerazione epatica. Meijer et al. hanno riferito che i macrofagi partecipano all’avvio della proliferazione degli epatociti tramite fattori di crescita e citochine.
Sebbene molte ricerche si siano concentrate sulla proliferazione degli epatociti, la comprensione di come vengono risolte le lesioni epatiche necrotiche rimane limitata. Uno studio recente ha rivelato che i macrofagi derivati dai monociti (MoMF) sono fondamentali, poiché incapsulano le aree necrotiche e si coordinano con le cellule stellate epatiche e gli epatociti SOX9 + attraverso il pathway di segnalazione JAG1/NOTCH2 e completano il componente C1q. Questo processo non solo elimina i detriti necrotici, ma favorisce anche la riparazione del fegato, aprendo nuove strade per strategie terapeutiche nella riparazione e nella rigenerazione del fegato.
Progressi nella ricerca sulle cellule staminali per la terapia del fegato
La prima ricerca sulla terapia cellulare risale al 1976, quando Najarian fu pioniere nel trapianto di epatociti allogenici in ratti con malattia congenita da deficit enzimatico. Le prove della terapia mediata dalle cellule hanno successivamente attirato sempre più attenzione. La scoperta delle cellule staminali epatiche o cellule progenitrici ha segnato un progresso significativo, offrendo nuove strade per la terapia. Storicamente, il tipo iniziale di cellule epatiche riconosciute come dotate di caratteristiche staminali/progenitrici erano le cellule ovali di ratto situate nei canali di Hering. I successivi metodi di tracciamento del lignaggio hanno portato alla revisione della prima comprensione delle cellule ovali e hanno indicato che gli epatociti sono in grado di rinnovarsi per mantenere la massa epatica nei topi. Inoltre, le donne che ricevono trapianti di midollo osseo da donatori maschi hanno mostrato la presenza del cromosoma Y nei loro epatociti. Questa scoperta indica che gli epatociti possono originarsi dal midollo osseo tramite transdifferenziazione. Manca ancora un consenso su una cellula staminale/progenitrice epatica definitiva. In futuro, i progressi della tecnologia potrebbero contribuire a rivelare la plasticità cellulare nel contesto di diverse malattie epatiche.
Principali intuizioni molecolari derivanti dai progressi della genetica
I progressi nella biologia molecolare e nella genetica intorno al 2000 hanno portato a una comprensione approfondita dei meccanismi che controllano la rigenerazione del fegato. Sono stati identificati geni chiave e percorsi di segnalazione, come i percorsi Wnt/β-catenina, MET e signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). Durante questo periodo, un altro importante progresso è stato quello di rivelare l’importanza delle modifiche post-traduzionali.
Medicina rigenerativa e ingegneria tissutale
Nei primi anni 2000, i ricercatori si sono concentrati su approcci di medicina rigenerativa, tra cui l’uso di dispositivi epatici bioartificiali e ingegneria tissutale epatica. Questi approcci implicano l’uso di cellule staminali e biomateriali per creare un ambiente di supporto per la crescita e la differenziazione cellulare.
Riprogrammazione metabolica che guida la riparazione e la rigenerazione
Da circa il 2010, il ruolo della riprogrammazione metabolica nella rigenerazione epatica è diventato un punto focale della ricerca. Questo processo adatta il metabolismo cellulare per soddisfare le esigenze di riparazione del fegato, modificando percorsi chiave come la glicolisi, il metabolismo degli acidi grassi e la fosforilazione ossidativa. Questi adattamenti forniscono l’energia, i materiali e i segnali necessari per la proliferazione degli epatociti e la riparazione dei tessuti. I progressi nella metabolomica hanno approfondito la nostra comprensione di come questi cambiamenti metabolici facilitino la rigenerazione epatica, fornendo nuove intuizioni su potenziali obiettivi terapeutici per migliorare la riparazione epatica.
A cura di: Xiao Ma, Tengda Huang, Xiangzheng Chen, Divisione di chirurgia epatica, Dipartimento di chirurgia generale e laboratorio di chirurgia epatica e laboratorio statale chiave di bioterapia, Ospedale della Cina occidentale, Università del Sichuan, Chengdu, provincia del Sichuan, Cina.Questi autori hanno contribuito equamente.
Fonte:Nature
