Immagine: Takahiro Ito.
I ricercatori dell’Università della Georgia, in collaborazione con i colleghi dell’ Università di Tokyo, hanno individuato un nuovo obiettivo farmacologico per i due tipi più comuni di leucemia mieloide e scoperto una strategia per invertire la forma più aggressiva della malattia.
I risultati dello studio sono stati pubblicati dalla rivista Nature.
Bloccando una proteina chiamata BCAT1, i ricercatori sono stati in grado di fermare la crescita delle cellule del cancro nei topi e campioni di sangue umano da pazienti affetti da leucemia.
La proteina BCAT1 attiva il metabolismo di un gruppo di amminoacidi conosciuti come amminoacidi ramificati o BCAA che sono componenti essenziali delle proteine in tutte le cellule e quindi necessari per la crescita delle cellule aggressive leucemiche. Gli stessi enzimi sono anche responsabili dello sviluppo di tumori cerebrali e polmonari.
I ricercatori, all’inizio dello studio, si sono concentrati sulle funzioni di BCAT per abbattere BCAA nei tessuti sani. La nuova ricerca dimostra, per la prima volta, che le cellule leucemiche usano il percorso BCAT1 per produrre BCAA.
Bloccando la proteina, i ricercatori sono stati in grado di invertire l’aggressività della malattia.
“Volevamo capire che cosa è che guida l’aggressività nella leucemia acuta e quindi verificare se bloccare tale percorso avrebbe potuto invertire la malattia e riportarla alla fase curabile”, ha detto Takahiro Ito, autore senior dell’articolo e Prof. presso il Franklin College of Arts and Sciences, Dipartimento di biochimica e biologia molecolare.
La leucemia mieloide cronica è un tipo di cancro del sangue, con tre grandi fasi cliniche: una fase cronica, una fase accelerata e una fase acuta o di scoppio della crisi. La leucemia cronica di solito risponde bene ai trattamenti con farmaci TKI. Ma se il tumore non è trattato o sviluppa resistenza, le mutazioni alla fine spingono la malattia nella fase di crisi blastica più aggressiva, che è spesso fatale.
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“L’idea era che queste cellule leucemiche aggressive usano le sostanze nutritive come gli amminoacidi, in diversi modi che regolano l’equilibrio tra differenziazione e la crescita delle cellule”, ha spiegato Ito. “Se siamo in grado di capire cosa regola questo equilibrio, possiamo sfruttare questa via per fermare la progressione della malattia o invertirla nella forma meno aggressiva”.
Analizzando le cellule del sangue nella leucemia sia in fase cronica che nella fase di crisi blastica più aggressiva, il team di ricerca ha osservato concentrazioni più elevate di BCAA nella fase aggressiva. Ciò che non era chiaro era se la presenza di BCAA è una conseguenza o una causa che porta alla fase più aggressiva.
I ricercatori hanno identificato un gene, BCAT1, che codifica per un enzima che può produrre BCAA nelle cellule leucemiche.
Il team ha utilizzato un approccio per inibire la funzione del gene al fine di determinare l’importanza di BCAT nella fase aggressiva ed ha testato l’approccio sui topi e campioni di sangue umano da pazienti con leucemia.
Bloccando il gene BCAT1, il team di ricerca è stato in grado di promuovere la differenziazione delle cellule leucemiche nella fase di crisi blastica, rendere la malattia meno aggressiva, rallentare la crescita delle cellule tumorali e riportarla alla fase cronica curabile.
E’ importante sapere che anche se BCAT1 è presente ad alti livelli nelle cellule leucemiche, le cellule del sangue normali mostrano bassi livelli BCAT1 e cellule del sangue normali hanno mostrato scarso impatto dall’inibizione di BCAT1.
Questi risultati suggeriscono che BCAT1 può essere un bersaglio terapeutico ideale che non causa danni alla normale produzione di sangue.
Inoltre, i risultati hanno indicato che BCAT1 gioca anche un ruolo chiave nella leucemia mieloide acuta che è più diffusa della crisi blastica nella leucemia mieloide cronica. I pazienti con leucemia mieloide acuta con elevati livelli di BCAT1 tendono a sopravvivere meno di quelli con bassi livelli di BCAT1. Bloccare l’attività di BCAT1 si è dimostrato anche efficace per il trattamento della leucemia mieloide acuta umana.
“L’idea classica è che nessuna cellula può produrre BCAA da sola, ma è derivata dall’assunzione di cibo”, ha detto Ito. ” In realtà le cellule leucemiche approfittano di questo enzima, utilizzano la reazione metabolica in senso inverso per sfruttare BCAA per la crescita cellulare e la progressione allo stato più aggressivo”, ha concluso il ricercatore.
Fonte: University of Georgia
