Immagine: (da sinistra a destra) il Professor David Nemazee, Professore Associato Changchun Xiao e la ricercatrice Alicia Gonzalez-Martin
Gli scienziati dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno identificato una molecola che sembra essere una causa di malattie autoimmuni come il lupus. Elevati livelli di questa molecola consentono alle cellule immunitarie autoreattive di entrare nel flusso sanguigno e attaccare i tessuti del corpo.
“Questa molecola è un buon bersaglio per le future terapie”, ha detto Changchun Xiao, Professore Associato TSRI che è co-autore senior dello studio con il Professor David Nemazee. “Ora sappiamo che essa ha un effetto causale e non solo un effetto collaterale”.
La ricerca, pubblicata il 22 Febbraio 2016 nella rivista Nature Immunology, si è concentrata sulla individuazione di uno specifico microRNA (miRNA) -A, una piccola molecola di RNA non codificanti che gioca un ruolo nel regolare l’espressione genica che colpisce il sistema immunitario.
Alicia Gonzalez-Martin, socio di ricerca nel laboratorio di Xiao e primo autore del nuovo studio, dice: “Questa è la prima volta che miRNA vengono implicati nella regolazione della reattività delle cellule B”.
Gli indizi in modelli murini
Le cellule immunitarie conosciute come cellule B si sviluppano nel midollo osseo e acquisiscono recettori specifici in un casuale processo di assemblaggio che aiuta il corpo a combattere nemici diversi, tra cui un gran numero di virus e batteri.
Normalmente, il corpo ha anche un sistema di controllo della reattività delle cellule B in azione, che serve per eliminare le cellule B autoreattive che attaccano non solo i germi, ma anche i tessuti del corpo. Questo processo, che si basa sull’ apoptosi (morte cellulare programmata), sembra non funzionare in pazienti con malattie autoimmuni. “Per qualche ragione, le loro cellule B autoreattive non vengono eliminate”, ha spiegato Xiao.
La nuova ricerca ha avuto inizio quando il laboratorio di Nemazee ha progettato un modello murino di “tolleranza immunitaria”, con tutte le cellule B auto-reattive. Come risultato, le cellule hanno continuamente eliminato se stesse con processi di auto-tolleranza naturale, portando ad una assenza di cellule B nel corpo dei modelli murini. I ricercatori, però, hanno notato uno strano fenomeno: quando i topi sono diventati più anziani, alcune cellule autoreattive B sono sfuggite nel flusso sanguigno. Il fenomeno era simile a quello che i ricercatori avevano osservato nelle malattie autoimmuni e ha suggerito un modo per cercare i geni la cui disregolazione ostacola la “tolleranza immunitaria” (ossia la reattività delle cellule B) e promuove tali malattie.
Gli scienziati hanno ipotizzato che alcuni degli oltre 1.000 miRNA noti potevano interessare l’espressione del gene che regola la sopravvivenza o la distruzione delle cellule B autoreattive. La sfida era quella di individuare l’esatto miRNA responsabile.
Il team ha generato cellule B autoreattive utilizzato un virus per esprimere e selezionare miRNA nelle cellule staminali ematopoietiche. I ricercatori hanno poi esaminato il midollo osseo del modello di topo del laboratorio Nemazee con queste cellule.
Alla fine, con grande sorpresa, alcune di queste cellule B autoreattive sono defluite nella milza dei topi, dove i ricercatori hanno prelevato e analizzato i miRNA espressi.
I ricercatori hanno scoperto una elevata espressione di uno specifico miRNA chiamato miR-148a, responsabile della fuga delle cellule B. Mir-148a ha soppresso tre geni che controllano l’apoptosi. Senza l’apoptosi, le cellule B mutanti autoreattive non sono state eliminate.
Quando il team ha indotto in modelli murini di lupus l’ iperespressione di miR-148a, i topi hanno sviluppato il lupus più velocemente rispetto ai loro omologhi con normale espressione di miR-148a. È interessante notare che miR-148a è anche sovraespresso in molti pazienti umani con lupus.
“Questa scoperta ci ha portato all’individuazione di un percorso che causa la malattia autoimmune e che potremmo essere in grado di regolare a livello terapeutico”, ha concluso Nemazee.
Il passo successivo è quello di indagare le altre funzioni di miR-148a nel corpo umano per verificare se la sua inibizione può avere effetti collaterali negativi.
