Cancro al fegato-Immagine:gli organoidi tumorali (verde/blu) sono utilizzati come modello per studiare i cambiamenti metabolici nel cancro delle cellule del fegato. Crediti: Dr. Sandro Nuciforo, Dipartimento di Biomedicina, Università di Basilea-
Le cellule tumorali sono camaleonti. Cambiano completamente il loro metabolismo per crescere continuamente. I progressi compiuti nell’ultimo decennio hanno rivelato che il cancro è un disordine metabolico in cui diverse, se non la maggior parte, delle principali vie metaboliche vengono ricablate per aumentare la proliferazione cellulare.
Le vie metaboliche alterate comprendono il metabolismo dei carboidrati, degli aminoacidi, dei nucleotidi, degli acidi grassi e dei lipidi. Tuttavia, i meccanismi a monte e gli obiettivi a valle della riprogrammazione metabolica nel cancro sono in gran parte sconosciuti. Il ricablaggio del metabolismo degli aminoacidi è comune nel cancro.
Gli scienziati dell’Università di Basilea hanno scoperto che alti livelli dell’amminoacido arginina guidano la riprogrammazione metabolica per promuovere la crescita del cancro al fegato.
Questo studio suggerisce nuove strade per migliorare il trattamento del cancro al fegato.
Il fegato è un organo vitale con molte funzioni importanti nel corpo. Metabolizza i nutrienti, immagazzina energia, regola il livello di zucchero nel sangue e svolge un ruolo cruciale nella disintossicazione e nella rimozione di componenti e farmaci dannosi. Il cancro al fegato è uno dei tipi di cancro più letali al mondo. Le condizioni che causano il cancro al fegato includono l’obesità, il consumo eccessivo di alcol e l’infezione da epatite C. La diagnosi precoce e le strategie terapeutiche appropriate sono fondamentali per migliorare i trattamenti contro il cancro al fegato.
Il cancro come malattia metabolica
Negli ultimi dieci anni, gli scienziati hanno fatto molti progressi nella comprensione dei molteplici aspetti del cancro. Storicamente, è stato a lungo considerato un disturbo della proliferazione cellulare. Tuttavia, vi sono prove crescenti che il cancro sia una malattia metabolica.
In altre parole, il cancro insorge quando le cellule riprogrammano il loro metabolismo per consentire una proliferazione cellulare incontrollata.
“In che modo le cellule modificano il loro metabolismo e in che modo questo cambiamento porta a sua volta alla tumorigenicità?“, si sono interrogati i ricercatori.
Con il loro nuovo studio pubblicato su Cell, i ricercatori guidati dal Professor Michael N. Hall del Biozentrum, Università di Basilea, hanno scoperto un fattore chiave del ricablaggio metabolico nelle cellule del cancro al fegato.
Spiegano gli autori:
“Il ricablaggio del metabolismo degli aminoacidi è comune nel cancro. Ad esempio, l’espressione dell’argininosuccinato sintetasi 1 (ASS1), l’enzima limitante la velocità nella sintesi dell’arginina, è spesso alterata nei tumori. È sovraespresso in alcuni tumori, tra cui il cancro del colon, del polmone, dello stomaco e dell’ovaio, ma viene perso in altri tumori, come il carcinoma a cellule renali (RCC), il melanoma, il cancro della prostata e il carcinoma epatocellulare (HCC). Tuttavia, nonostante la notevole attenzione rivolta all’ASS1, si sa poco sui livelli di arginina nei tumori. L’arginina è un amminoacido altamente versatile. Oltre al suo ruolo di elemento costitutivo nella sintesi proteica, è un precursore di poliammine, creatina e ossido nitrico. L’arginina può anche essere interconvertita con prolina e glutammato e può promuovere la crescita cellulare attivando mTORC1. Inoltre, ci sono prove che l’arginina influisce sul metabolismo, almeno in parte, indipendentemente da mTORC1. Notiamo inoltre che l’arginina è prodotta dal ciclo dell’urea, di cui ASS1 è un componente. Considerato quanto sopra, abbiamo cercato di indagare il ruolo dell’arginina nel cancro al fegato”.
Accumulo di arginina nel cancro al fegato
Le cellule epatiche sane cambiano gradualmente il loro comportamento quando si trasformano in cellule tumorali. Riprogrammano il loro metabolismo per crescere il più velocemente possibile, ad esempio consumano molto più glucosio delle cellule normali e migliorano l’assorbimento dei nutrienti.
“Abbiamo studiato campioni di tumore al fegato di topi e pazienti e abbiamo trovato livelli elevati di arginina, sebbene le cellule tumorali producano meno o niente di questo amminoacido. Le cellule tumorali accumulano alti livelli di arginina aumentandone l’assorbimento e sopprimendone il consumo“, afferma l’autore principale, il Dottor Dirk Mossmann. “Inoltre, abbiamo scoperto che alti livelli di arginina sono necessari per lo sviluppo del tumore, indipendentemente dal ruolo dell’amminoacido nella sintesi proteica. Ciò ha quindi sollevato la domanda: in che modo l’arginina porta alla tumorigenicità?”
Il ruolo dell’arginina nella crescita del cancro al fegato
Ad alte concentrazioni, l’arginina si lega a un fattore specifico, che innesca la riprogrammazione metabolica e promuove la crescita del tumore regolando l’espressione dei geni metabolici. Di conseguenza, le cellule tumorali ritornano allo stato cellulare embrionale indifferenziato, in cui possono dividersi indefinitamente. È interessante notare che le cellule tumorali traggono beneficio anche in un altro modo dall’aumento dell’assorbimento di arginina.
“Le nostre cellule immunitarie dipendono dall’arginina per funzionare correttamente“, afferma Mossmann. “Pertanto, l’esaurimento dell’arginina nell’ambiente del tumore aiuta le cellule tumorali a sfuggire al sistema immunitario”.
Implicazioni per la diagnosi e la terapia del cancro al fegato
“Cosa significano questi risultati per la terapia del cancro”? Gli scienziati propongono di mirare allo specifico fattore legante l’arginina piuttosto che all’esaurimento dell’arginina.
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“Quando trattiamo i tumori al fegato con il farmaco antitumorale Indisulam, induciamo la degradazione di questo fattore e quindi preveniamo la riprogrammazione metabolica“, aggiunge Mossmann. “Attraverso questo percorso, si possono evitare effetti collaterali indesiderati derivanti dalla riduzione dei livelli complessivi di arginina, come il danneggiamento delle cellule immunitarie che hanno bisogno dell’arginina per funzionare correttamente“.
“Inoltre, i cambiamenti metabolici come l’aumento dei livelli di arginina possono fungere da biomarcatori per rilevare il cancro in una fase precoce, il che è fondamentale per il successo del trattamento del cancro e per la sopravvivenza del paziente”, spiegano gli autori.
Fonte:Cell
