Immagine: IL cervello di un topo di 10 mesi con malattia di Alzheimer (a sinistra) è pieno di placche amiloidi (rosse) circondate da cellule microgliali attivate (verde). Ma questi segni distintivi della malattia di Alzheimer sono invertiti in animali che hanno gradualmente perso l’enzima BACE1 (a destra). Credito: Hu et al., 2018.
Un team di ricercatori del Cleveland Clinic Lerner Research Institute ha scoperto che un enzima chiamato BACE1 depaupera gradualmente completamente la formazione di placche di amiloide nel cervello dei topi con la malattia di Alzheimer, migliorando così la funzione cognitiva degli animali. Lo studio, che è stato pubblicato il 14 febbraio nel Journal of Experimental Medicine, solleva le speranze che i farmaci che prendono di mira questo enzima saranno in grado di trattare con successo la malattia di Alzheimer negli esseri umani.
Uno dei primi eventi nella malattia di Alzheimer è un accumulo anormale di peptide beta- amiloide che può formare grandi placche amiloidi nel cervello e interrompere la funzione delle sinapsi neuronali . Conosciuto anche come beta-secretasi, BACE1 aiuta a produrre peptide beta-amiloide mediante la scissione della proteina precursore dell’amiloide (APP). I farmaci che inibiscono BACE1 vengono quindi sviluppati come potenziali trattamenti per la malattia di Alzheimer ma, poiché BACE1 controlla molti processi importanti attraverso la scissione di proteine diverse da APP, questi farmaci potrebbero avere seri effetti collaterali.
( Vedi anche:Alzheimer: un composto previene il danno neurologico).
I topi completamente privi di BACE1 soffrono di gravi difetti dello sviluppo neurologico. Per indagare se inibire BACE1 negli adulti poteva essere meno dannoso, Riqiang Yan e colleghi hanno generato topi che perdono gradualmente questo enzima via via che invecchiano. Questi topi si sono sviluppati normalmente e sembravano rimanere perfettamente sani nel tempo.
I ricercatori hanno poi allevato questi roditori con topi che iniziano a sviluppare placche amiloidi e malattia di Alzheimer quando hanno 75 giorni. La progenie risultante ha prodotto anche placche a questa età, anche se i loro livelli di BACE1 erano circa del 50% inferiori al normale. Sorprendentemente, tuttavia, le placche hanno cominciato a scomparire mentre i topi continuavano ad invecchiare e perdevano attività di BACE1, fino a quando, a 10 mesi di età, i topi non avevano affatto placche nel cervello.
“A nostra conoscenza, questa è la prima evidenza di un’inversione così drastica della deposizione di amiloide nei modelli murini del morbo di Alzheimer”, dice Yan, che questa primavera diventerà Presidente del dipartimento di neuroscienza all’Università del Connecticut .
La riduzione dell’attività di BACE1 ha anche determinato livelli di peptide beta-amiloide più bassi e ha invertito altri segni distintivi del morbo di Alzheimer, come l’attivazione delle cellule microgliali e la formazione di processi neuronali anormali.
La perdita di BACE1 ha anche migliorato l’apprendimento e la memoria dei topi con il morbo di Alzheimer. Tuttavia, quando i ricercatori hanno fatto registrazioni elettrofisiologiche dei neuroni da questi animali, hanno scoperto che l’esaurimento di BACE1 ha parzialmente ripristinato la funzione sinaptica, suggerendo che BACE1 potrebbe essere richiesto per l’attività e la cognizione sinaptica ottimale.
“Il nostro studio fornisce che la deposizione di amiloide preformata può essere completamente invertita dopo la delezione sequenziale e aumentata di BACE1 nell’adulto”, afferma Yan. “I nostri dati mostrano che gli inibitori di BACE1 hanno il potenziale per trattare i pazienti con malattia di Alzheimer senza tossicità indesiderata”. Gli studi futuri dovrebbero sviluppare strategie per minimizzare i deficit sinaptici derivanti da una significativa inibizione di BACE1 per ottenere benefici massimali e ottimali per i malati di Alzheimer”.
