Immagine: questa è un’immagine di prioni umani sintetici che si accumulano nel cervello di topi transgenici umanizzati. Credit: Case Western Reserve School of Medicine.
I ricercatori della Case Western Medicine della Case Western Reserve University hanno sintetizzato il primo prione artificiale umano, uno sviluppo importante negli sforzi per combattere una forma devastante di malattia del cervello che ha finora eluso ogni cura.
Le nuove scoperte sono state pubblicate su Nature Communications.
I prioni sono proteine che si sono piegate in modo errato. Possono legarsi alle proteine normali adiacenti nel cervello, innescando un effetto domino che causa fori microscopici, trasformando il cervello in spugna, con conseguente progressivo deterioramento, demenza e morte certa.
Ci sono numerosi tipi di malattie da prioni negli esseri umani; la più comune è la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD). Perché e come si verifica l’errore di piegamento del prione umano è rimasto un mistero che il team idi ricercatori di Case Western Reserve potrebbe risolvere con le sue nuove scoperte.
“Questo risultato rappresenta uno spartiacque”, ha detto Jiri G. Safar, Professore di patologia e neurologia presso la Case Western Reserve School of Medicine e autore principale dello studio. “Fino ad ora la nostra comprensione dei prioni nel cervello è stata limitata: essere in grado di generare prioni umani sintetici in una provetta, come abbiamo fatto, ci consentirà di ottenere una comprensione molto più ricca della struttura e della replicazione dei prioni, fondamentale per lo sviluppo degli inibitori della loro replicazione e propagazione in tutto il cervello, che è essenziale per arrestare la malattia“.
( Vedi anche: Creutzfeldt-Jakob: trovati prioni infetti nella pelle dei pazienti).
I ricercatori sanno già come creare alcune forme di prioni, ma fino ad ora nessuno di questi era contagioso per gli esseri umani come giudicato in esperimenti con modelli di topi umanizzati. Nel loro nuovo articolo, i ricercatori descrivono il loro successo nel sintetizzare un nuovo prione umano altamente distruttivo da una proteina prionica geneticamente modificata espressa in batteri di E. coli. I ricercatori hanno anche scoperto un cofattore essenziale noto come Ganglioside GM1 – una molecola che modula la segnalazione da cellula a cellula – nell’attivare la replicazione infettiva e la trasmissione della malattia a base di prioni.
Questo risultato solleva la speranza di nuove strategie terapeutiche che utilizzano farmaci analogici con effetto inibitorio o bloccante sulla replicazione dei prioni umani.
I ricercatori hanno anche dimostrato che il tasso di replicazione, l’infettività e il target di specifiche strutture cerebrali da parte dei prioni sintetici e naturali è determinato non dalla presenza di prioni mal ripiegati di per sé, ma da particolari variazioni e modifiche nella struttura della molecola – in particolare in un’area nota come dominio del terminale C – che controlla il tasso di crescita dei prioni infetti.
“Le nostre scoperte spiegano a livello strutturale l’emergere di nuovi prioni umani e forniscono una base per comprendere come apparentemente sottili differenze nella struttura e nelle modifiche delle proteine mis-folded influenzano la loro trasmissibilità, target cellulare e quindi manifestazione negli esseri umani”, ha detto Safar.
Attualmente, non vi è alcun trattamento o cura per CJD. I sintomi sono simili a quelli della malattia di Alzheimer e a volte portando a diagnosi errate. Questi includono demenza, perdita di memoria, difficoltà a camminare e visione compromessa. Nonostante la loro relativa rarità, le malattie da prioni umani hanno acquisito notevole notorietà e rilevanza perché mostrano caratteristiche delle malattie neurodegenerative , ma sono contagiose. Inoltre, possono diffondersi non solo tra gli esseri umani, ma anche dagli animali verso l’uomo da un agente infettivo altamente resistente all’inattivazione.
Precedenti studi sui prioni sono stati condotti con prioni non umani di laboratorio su modelli di topo e criceto. Anche se questo approccio è stato utile per una comprensione generale della malattia innescata da prioni, i prioni umani sono diversi da questi ceppi sia nella struttura che nel meccanismo di replicazione. Diversi recenti studi terapeutici sulle malattie da prioni umani hanno fallito. Sebbene questi risultati deludenti possano essersi verificati per molteplici ragioni, dimostrano che i risultati dei modelli di prioni animali o cellulari non si applicano automaticamente ai prioni umani. La creazione di prioni umani artificiali consentirà ai ricercatori di impegnarsi in un processo di studio nuovo, aprendo la porta a intuizioni più complete su come i prioni liberano la loro forza distruttiva, potenzialmente portando a farmaci in grado di arrestare la malattia”.
Safar è stato autore principale di un documento pionieristico su un “rilevatore di forme prioniche” pubblicato su Nature Medicine nel 1998, che ha ricevuto un’ampia copertura globale ed è stato molto quotato da allora. L’attuale documento in Nature Communications è una continuazione di questa ricerca rivoluzionaria.
Fonte: Nature Communication
