Retinite pigmentosa-Immagine artistica: il trattamento con farmacochaperoni biodisponibili a piccole molecole che prendono di mira il recettore visivo rodopsina offre un approccio promettente per prevenire la degenerazione dei fotorecettori retinici causata da mutazioni ereditarie in questo recettore. Credito: Beata Jastrzebska, creato da immagini su Pixabay da justDIYteam e WikimediaImages-
Due nuovi composti potrebbero essere in grado di curare la retinite pigmentosa, malattia oculare ereditaria che causa cecità. I composti, descritti in uno studio pubblicato il 14 gennaio sulla rivista open-access PLOS Biology da Beata Jastrzebska della Case Western Reserve University, USA e colleghi, sono stati identificati utilizzando un approccio di screening virtuale.
Nella retinite pigmentosa, la proteina della retina rodopsina è spesso mal ripiegata a causa di mutazioni genetiche, causando la morte delle cellule retiniche e portando a cecità progressiva. Sono urgentemente necessarie piccole molecole per correggere il ripiegamento della rodopsina per curare le circa 100.000 persone negli Stati Uniti affette da questa malattia.
Gli attuali trattamenti sperimentali includono composti retinoidi, come i derivati sintetici della vitamina A, che sono sensibili alla luce e possono essere tossici, il che comporta diversi inconvenienti.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato lo screening virtuale per cercare nuove molecole simili a farmaci che si legano e stabilizzano la struttura della rodopsina per migliorarne il ripiegamento e il movimento attraverso la cellula. Sono stati identificati due composti non retinoidi che soddisfacevano questi criteri e avevano la capacità di attraversare le barriere emato-encefalica ed emato-retinica.
Il team ha testato i composti in laboratorio e ha dimostrato che miglioravano l’espressione della rodopsina sulla superficie cellulare in 36 dei 123 sottotipi genetici di retinite pigmentosa, incluso il più comune. Inoltre, proteggevano dalla degenerazione retinica nei topi con retinite pigmentosa.
“È importante sottolineare che il trattamento con entrambi i composti ha migliorato la salute e la funzionalità complessiva della retina in questi topi prolungando la sopravvivenza dei loro fotorecettori“, affermano gli autori. Tuttavia, sottolineano che sono necessari ulteriori studi sui composti o composti correlati prima di testare i trattamenti sugli esseri umani.
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Spiegno gli autori:
“Le mutazioni patogene che causano il misfolding della rodopsina portano a uno spettro di malattie attualmente incurabili che causano cecità, collettivamente denominate retinite pigmentosa. Sono quindi urgentemente necessarie piccole molecole per correggere il misfolding della rodopsina. In questo studio, abbiamo utilizzato lo screening virtuale per cercare molecole simili a farmaci che si legano al sito ortosterico dell’opsina a bastoncelli e ne migliorano il folding e il traffico. Abbiamo identificato e convalidato gli effetti biologici di 2 composti non retinoidi con proprietà farmacologiche favorevoli che attraversano la barriera emato-retinica. Questi composti si legano in modo reversibile all’opsina a bastoncelli non legata e migliorano la stabilità dell’opsina. Migliorando la rete di struttura proteica interna (PSN), questi ligandi dell’opsina a bastoncelli hanno anche migliorato l’espressione della membrana plasmatica di un totale di 36 delle 123 varianti cliniche di RP testate, inclusa la variante P23H più diffusa. È importante notare che questi composti hanno protetto la retina dalla degenerazione indotta dalla luce nei topi vulnerabili ai danni causati dalla luce intensa e hanno prolungato la sopravvivenza dei fotorecettori in un modello murino di retinite pigmentosa per l’errato ripiegamento dei bastoncelli opsini”.
Gli autori aggiungono: “Le mutazioni ereditarie nel gene della rodopsina causano la retinite pigmentosa (RP), una malattia progressiva e attualmente incurabile che porta alla cecità. Questo studio identifica piccole molecole farmacochaperoni che sopprimono gli effetti patogeni di vari mutanti della rodopsina in vitro e rallentano la morte delle cellule fotorecettrici in un modello murino di RP, offrendo un potenziale nuovo approccio terapeutico per prevenire la perdita della vista”.
Fonte: PLOS Biology
