Retinite pigmentosa-immagine: modello della proteina PEDF accanto ai peptidi 17-mer e H105A. L’amminoacido 105, che è cambiato da istidina in PEDF e nel peptide 17-mer ad alanina nel peptide H105A, è mostrato in verde. Credito: NIH/National Eye Institute.
I ricercatori del National Institutes of Health (NIH) hanno sviluppato un collirio che prolunga la vista nei modelli animali di un gruppo di malattie ereditarie che portano alla progressiva perdita della vista negli esseri umani, come la retinite pigmentosa.
Le nuove gocce oculari contengono un piccolo frammento derivato da una proteina prodotta dal corpo e presente nell’occhio, nota come fattore derivato dall’epitelio pigmentato (PEDF). Il PEDF aiuta a preservare le cellule nella retina dell’occhio.
Un rapporto sullo studio è stato pubblicato su Communications Medicine.
“Sebbene non rappresenti una cura, questo studio dimostra che i colliri a base di PEDF possono rallentare la progressione di una serie di malattie degenerative della retina negli animali, tra cui vari tipi di retinite pigmentosa e degenerazione maculare secca senile (AMD)“, ha affermato Patricia Becerra, Ph.D., responsabile della sezione sulla struttura e funzione delle proteine del NIH presso il National Eye Institute e autore principale dello studio.
“Alla luce di questi risultati, siamo entusiasti di iniziare la sperimentazione di questi colliri sugli esseri umani“, ha aggiunto.
Tutte le malattie degenerative della retina hanno in comune lo stress cellulare. Mentre la fonte dello stress può variare (decine di mutazioni e varianti genetiche sono state collegate alla retinite pigmentosa, all’AMD e ad altri disturbi), alti livelli di stress cellulare causano la perdita graduale di funzionalità e la morte delle cellule della retina. La perdita progressiva delle cellule fotorecettrici porta alla perdita della vista e infine alla cecità.
Precedenti ricerche del laboratorio di Becerra hanno rivelato che, in un modello di topo, la proteina naturale PEDF può aiutare le cellule della retina a prevenire gli effetti dello stress cellulare. Tuttavia, la proteina PEDF completa è troppo grande per passare attraverso i tessuti oculari esterni per raggiungere la retina, e la proteina completa ha molteplici funzioni nel tessuto retinico, rendendola poco pratica come trattamento.
Per ottimizzare la capacità della molecola di preservare le cellule retiniche e di aiutare la molecola a raggiungere la parte posteriore dell’occhio, Becerra ha sviluppato una serie di brevi peptidi derivati da una regione del PEDF che supporta la vitalità cellulare . Questi piccoli peptidi possono muoversi attraverso i tessuti oculari per legarsi alle proteine recettoriali del PEDF sulla superficie della retina.
In questo nuovo studio, guidato dal primo autore Alexandra Bernardo-Colón, il team di Becerra ha creato due formulazioni di collirio, ciascuna contenente un peptide corto. Il primo candidato peptide, chiamato “17-mer”, contiene 17 amminoacidi presenti nella regione attiva del PEDF.
Un secondo peptide, H105A, è simile, ma si lega più fortemente al recettore PEDF. I peptidi applicati ai topi come gocce sulla superficie dell’occhio sono stati trovati in alta concentrazione nella retina entro 60 minuti, diminuendo lentamente nelle successive 24-48 ore. Nessuno dei due peptidi ha causato tossicità o altri effetti collaterali.
Somministrato una volta al giorno a giovani topi con una malattia simile alla retinite pigmentosa, l’H105A ha rallentato la degenerazione dei fotorecettori e la perdita della vista. Per testare le gocce, i ricercatori hanno utilizzato topi allevati appositamente che perdono i loro fotorecettori poco dopo la nascita. Una volta iniziata la perdita cellulare, la maggior parte dei fotorecettori muore in una settimana.
Quando ai topi sono state somministrate gocce oculari di peptidi per tutto quel periodo di una settimana, hanno mantenuto fino al 75% dei fotorecettori e hanno continuato ad avere forti risposte retiniche alla luce, mentre quelli a cui era stato somministrato un placebo avevano pochi fotorecettori rimanenti e una visione poco funzionale alla fine della settimana.
“Per la prima volta, mostriamo che i colliri contenenti questi peptidi corti possono passare nell’occhio e avere un effetto terapeutico sulla retina“, ha affermato Bernardo-Colón. “Gli animali a cui è stato somministrato il peptide H105A hanno retine dall’aspetto notevolmente più sano, senza effetti collaterali negativi“.
Sono in fase di sviluppo diverse terapie geniche specifiche per molti tipi di retinite pigmentosa che generalmente iniziano nell’infanzia e progrediscono nel corso di molti anni. Questi colliri peptidici derivati da PEDF potrebbero svolgere un ruolo cruciale nel preservare le cellule in attesa che queste terapie geniche diventino clinicamente disponibili.
Per verificare se i fotorecettori conservati tramite il trattamento con collirio sono sufficientemente sani da consentire alla terapia genica di funzionare, i collaboratori Valeria Marigo, Ph.D. e Andrea Bighinati, Ph.D., dell’Università di Modena, Italia, hanno trattato i topi con la terapia genica alla fine del regime di collirio della durata di una settimana. La terapia genica ha preservato con successo la vista per almeno altri sei mesi.
Per verificare se il collirio potesse funzionare sugli esseri umani, senza però effettuare test diretti sugli esseri umani, i ricercatori hanno collaborato con Natalia Vergara, Ph.D., dell’Università del Colorado Anschutz, Aurora, per testare i peptidi in un modello di tessuto retinico umano di degenerazione retinica.
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Cresciuti in una capsula di cellule umane, i tessuti simili alla retina sono stati esposti a sostanze chimiche che hanno indotto alti livelli di stress cellulare. Senza i peptidi, le cellule del modello di tessuto sono morte rapidamente, ma con i peptidi, i tessuti retinici sono rimasti vitali.
Questi dati sui tessuti umani rappresentano un primo passo fondamentale a supporto della sperimentazione umana dei colliri.
Fonte:Communications Medicine