Retinite pigmentosa-Immagine Credit Public Domain.
La retinite pigmentosa (RP) è un disturbo degenerativo della retina geneticamente eterogeneo con una prevalenza mondiale stimata di 1/9000–1/850, che agisce come una delle principali cause di disabilità visiva e colpisce oltre 1,5 milioni di pazienti in tutto il mondo. È caratterizzata dalla degenerazione ingravescente dei fotorecettori, dell’epitelio pigmentato retinico e di altre cellule retiniche, che porta a sintomi progressivamente peggiorati tra cui nictalopia, successiva perdita della visione periferica e conseguente deterioramento della visione centrale, che alla fine porta alla cecità.
La diagnosi clinica della RP non è difficile da fare tramite una valutazione completa dei sintomi caratteristici, anomalie del fondo, esami della funzione visiva e della struttura retinica e mutazioni genetiche correlate. Sfortunatamente, il trattamento per la RP è profondamente irto di difficoltà e frustrazioni. A nostra conoscenza, non esiste effettivamente alcun consenso sui trattamenti per rallentare il processo di RP fino ad ora.
L’apoptosi dei bastoncelli è considerata l’innesco del processo patologico della RP, ed è stato ipotizzato che un aumento dell’assunzione di composti necessari per la sintesi della rodopsina, una proteina sensibile alla luce, potrebbe arrestare la progressione della RP. L’efficacia degli integratori, tra cui vitamina A, 9-cis-beta-carotene, acido docosaesaenoico (DHA) e N-acetilcisteina (NAC) sono stati studiati per rallentare, arrestare o persino invertire la progressione della RP in diversi studi clinici. Tuttavia, i risultati non hanno mostrato prove chiare e hanno portato i medici clinici a essere cauti riguardo a questi trattamenti e quindi a limitarne l’adozione diffusa nella pratica clinica. Anche strategie invasive, tra cui terapie geniche e terapie con cellule staminali, vengono gradualmente esplorate per trattare la retinite pigmentosa in uno stadio relativamente avanzato.
Ad oggi, sono state identificate circa 90 mutazioni genetiche associate alla RP, mentre le terapie geniche sono disponibili solo per poche mutazioni specifiche, come RPE65 e RPGR. I vettori virali, il veicolo necessario nelle terapie geniche, hanno una capacità di carico relativamente limitata e non sono in grado di trasportare grandi cDNA di geni coinvolti nella patogenesi della RP, come ABCA4. Di conseguenza, le terapie geniche sono applicabili a un piccolo sottoinsieme di individui con RP che possiedono i siti di mutazione specifici. Per quanto riguarda le terapie con cellule staminali, gli effetti immunitari, la sopravvivenza delle cellule trapiantate, il controllo della differenziazione e i problemi di sicurezza sono ancora problemi che devono essere risolti.
Oltre a queste strategie, la terapia optogenetica è un approccio invasivo emergente che mira a pazienti completamente ciechi. Richiede un’espressione precisa di proteine fotosensibili, il controllo della stimolazione luminosa e la dipendenza dalle apparecchiature, che necessitano ancora di ulteriori ricerche precliniche. A causa di tutte queste sfide, queste terapie invasive sono state finora studiate solo per pazienti in fase relativamente avanzata di RP. Quindi, la chiave del trattamento RP è esplorare strategie clinicamente accessibili e finanziariamente accessibili che potrebbero rallentare la progressione della malattia nei pazienti RP.
È stato dimostrato che la microglia, un tipo di cellula immunitaria vitale situata nel sistema nervoso, svolge un ruolo cruciale in varie malattie neurodegenerative, tra cui la RP. In vari modelli, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, è stata osservata l’attivazione della microglia in prossimità delle lesioni e l’inibizione della microglia potrebbe ritardare la progressione della malattia.
Nei modelli animali di RP, come i ratti P23H e i topi rd10, è stato rivelato che la proliferazione e l’attivazione della microglia accelerano la progressione della morte delle cellule fotorecettrici promuovendo l’infiammazione.
Si è scoperto che la minociclina, un antibiotico tetraciclinico di seconda generazione con il vantaggio di penetrare attraverso la barriera emato-encefalica, sopprime la proliferazione e l’attivazione della microglia, inibendo così l’infiammazione e proteggendo i neurociti.
Nei modelli murini di RP, si è scoperto che la minociclina migliora significativamente la struttura e la funzione della retina inibendo l’attivazione della microglia e riducendo l’apoptosi delle cellule fotorecettrici.
Di recente, il nostro team ha anche dimostrato che la minociclina previene la degenerazione dei fotorecettori nei topi rd1, un classico modello animale di RP, modulando l’omeostasi mitocondriale. Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, è stato studiato l’effetto della minociclina sulle malattie neurodegenerative. Diverse sperimentazioni cliniche hanno fornito prove a sostegno della considerazione della minociclina nelle malattie neurodegenerative come la sclerosi multipla, la malattia di Huntington e il morbo di Parkinson. Di recente, il team di Dave ha riferito che la minociclina orale, a un dosaggio di 100 mg due volte al giorno per 12 mesi, ha ridotto lo spessore del centro maculare in 5 pazienti con edema maculare cistoide associato a RP. Nel frattempo, in queste sperimentazioni, la minociclina è stata segnalata come ben tollerata senza gravi eventi avversi.
“Prove crescenti hanno dimostrato che la minociclina potrebbe proteggere i neuroni dall’apoptosi inibendo la proliferazione e l’attivazione della microglia. Inoltre, è stata dimostrata la tollerabilità della minociclina. Di conseguenza, abbiamo progettato questo studio a braccio singolo per indagare in via preliminare il potenziale terapeutico della minociclina nei pazienti con RP. In questo studio, abbiamo scelto l’elettroretinografia (ERG) come misura di esito primaria a causa del suo ruolo riconosciuto come misurazione affidabile e oggettiva per riflettere le anomalie dei fotorecettori. Può fornire una valutazione quantitativa della gravità e monitorare la progressione della RP, mitigando così al massimo i potenziali bias associati al design a braccio singolo. Questo studio prospettico, in aperto, a braccio singolo mira ad aprire la strada a un nuovo modo terapeutico conveniente e accessibile per i pazienti con RP che cercano disperatamente la luminosità”, spiegano gli autori.
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In sintesi, questo studio mostra un potenziale beneficio della minociclina per i pazienti con RP dovuto al miglioramento della funzione visiva e al buon profilo di sicurezza. Inoltre, rispetto ad altre terapie invasive della RP, la minociclina mostra superiorità insostituibili in termini di basso costo ed elevata accessibilità. Tutte queste prove di supporto, quindi, incoraggiano la continua esplorazione della minociclina nella retinite pigmentosa, conducendo uno studio randomizzato controllato.
Fonte: Nature
