Retinite pigmentosa-Immagine:
I geni modificatori aggiungono complessità alla medicina di precisione. Un gene modificatore è un gene che presenta varianti genetiche come cambiamenti di un singolo nucleotide che differiscono dalla sequenza più comune nella popolazione. Queste varianti non causano la malattia da sole, ma possono ridurre o esacerbare un diverso fenotipo di malattia genetica attraverso meccanismi sconosciuti.
Steven Pittler, Ph.D., presso l’Università dell’Alabama a Birmingham, ha cercato di trovare geni modificatori per la malattia ereditaria dell’occhio, la retinite pigmentosa di tipo 59. Dopo l’esordio nella tarda adolescenza, l’RP59 causa lentamente cecità nel corso di anni o decenni attaccando il retina nella parte posteriore dell’occhio. La RP59 è causata da un cambiamento di un singolo nucleotide che altera un amminoacido nel gene che codifica la deidrodolichil difosfato sintasi o DHDDS. Il DHDDS fa parte di un enzima a due subunità necessario per la glicosilazione delle proteine, che è un’aggiunta covalente di carboidrati alla proteina.
La mutazione DHDDS in RP59 porta all’alterazione della trasmissione sinaptica e alla degenerazione retinica. Tuttavia, la malattia non sembra causare problemi in altre parti del corpo.
La N-glicosilazione delle proteine e altre vie di glicosilazione delle proteine richiedono più di 35 enzimi. Queste modifiche proteiche sono cruciali per il funzionamento di tutte le cellule del corpo, compreso il riconoscimento cellula-cellula, la risposta immunitaria, la formazione della matrice extracellulare, il trasporto di ioni e soluti e la trasduzione del segnale.
Utilizzando un pannello di 11 pazienti RP59 che avevano tutti una mutazione puntiforme identica nel DHDDS, Pittler e colleghi hanno esaminato altri cinque geni coinvolti nella N-glicosilazione della proteina per provare un effetto modificatore del fenotipo. Dei cinque geni, solo uno, ALG6, ha mostrato una variazione nella sua sequenza genetica correlata a fenotipi alterati tra i pazienti RP59. La variante ALG6 modifica l’amminoacido numero 304 nella proteina ALG6 da fenilalanina a serina.
Lo studio è stato pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences.
Cinque pazienti RP59 erano eterozigoti per la variante modificata ALG6, il che significa che avevano due alleli diversi. I restanti sei pazienti hanno mostrato la sequenza allelica più comune, ovvero nessuna variazione nella sequenza del DNA in nessuno dei due alleli dei loro geni ALG6. Per dimostrare che la variante ALG6 era di per sé non patogena, i ricercatori hanno incluso anche tre soggetti di controllo: persone senza RP59 (nessun cambiamento rispetto alla sequenza più comune di DHDDS). Un controllo mancava della variante ALG6 in entrambe le copie del gene ALG6, mentre gli altri due erano eterozigoti e omozigoti per la variante ALG6.
Pittler e colleghi dell’UAB, dell’Università della Pennsylvania e dell’Università statale di New York-Università di Buffalo hanno esaminato i dati raccolti in cinque decenni per sei parametri clinici della funzione e della struttura della retina negli 11 pazienti RP59.
Il loro rapporto mostra che un parametro analizzato, la perdita di sensibilità dei bastoncelli extramaculare, ha ritardato significativamente la degenerazione dei bastoncelli periferici per oltre 30 anni nei pazienti eterozigoti per la variante ALG6. Inoltre, è stata osservata una tendenza in altri tre parametri che collettivamente suggerivano una ridotta salute dei fotorecettori del cono maculare negli individui eterozigoti per la variante ALG6.
“Questo lavoro rappresenta uno dei primi sforzi in quella che diventerà una parte importante della medicina di precisione che coinvolgerà la grande scienza, l’analisi delle associazioni genetiche guidata dall’intelligenza artificiale”, ha affermato Pittler. “Nel complesso, questi risultati indicano un potenziale deficit nella funzione del cono maculare e la contemporanea preservazione della salute dei bastoncelli periferici nei pazienti RP59 che co-esprimono una mutazione eterozigote da fenilalanina-304 a serina in ALG6“.
“Pertanto, i polimorfismi dei geni modificatori possono spiegare una porzione significativa della variazione fenotipica osservata nella malattia genetica umana. Tuttavia, in questo caso, le conseguenze dei polimorfismi sono controintuitivamente complesse in termini di popolazioni di bastoncelli e coni colpite in diverse regioni della retina“.
Nella retina dei mammiferi, bastoncelli e coni sono i due tipi di cellule fotorecettrici. I coni forniscono la visione dei colori e si raggruppano in gran parte nella piccola regione centrale foveale e maculare della retina che consente una visione nitida e dettagliata in condizioni di luce intensa. I bastoncelli funzionano a livelli di luce più bassi facilitando la visione in condizioni di scarsa illuminazione, che è mediata dalle aree più periferiche della retina al di fuori della macula.
Il primo autore dello studio, “Degenerazione retinica ereditaria causata dalla mutazione della deidrodolichil difosfato sintasi: effetto di una variante del modificatore ALG6“, è Elisha Monson, laureata al programma di chimica dell’UAB e ora alla facoltà di medicina presso l’Università dell’Iowa.
“Trasformare questo progetto dall’idea al risultato ha offerto un’eccellente base per la ricerca moderna e uno sguardo unico sul futuro della medicina di precisione. Sono particolarmente grato al Dr. Pittler e ai miei numerosi mentori presso il Dipartimento di Chimica dell’UAB per il loro generoso supporto,” dice Monson.
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Coautori con Pittler e Monson sono Artur V. Cideciyan, Alejandro J. Roman, Alexander Sumaroka, Malgorzata Swider, Vivian Wu, Iryna Viarbitskaya e Samuel G. Jacobson, Centro per le degenerazioni retiniche ereditarie, Università della Pennsylvania, Filadelfia e Steven J. Fliesler, Università statale di New York-Università di Buffalo.
