Resistenza batterica: sviluppato nuovo antibiotico rivoluzionario

Ricercatori dell’Università dell’Illinois a Chicago e dell’Università di Harvard hanno creato un antibiotico che potrebbe fornire alla medicina un nuovo strumento per combattere la resistenza batterica e le malattie che essi scatenano.

L’antibiotico Cresomicina, descritto su Science, sopprime efficacemente i batteri patogeni che sono diventati resistenti a molti farmaci antimicrobici comunemente prescritti.

Il promettente nuovo antibiotico è l’ultima scoperta di una partnership di ricerca di lunga data tra il gruppo di Yury Polikanov, Professore associato di scienze biologiche all’UIC e colleghi di Harvard. Gli scienziati dell’UIC forniscono approfondimenti critici sui meccanismi e sulla struttura cellulare che aiutano i ricercatori di Harvard a progettare e sintetizzare nuovi farmaci.

Comprendere la resistenza agli antibiotici

Nello sviluppo del nuovo antibiotico, il gruppo si è concentrato su quanti antibiotici interagiscono con un bersaglio cellulare comune – il ribosoma – e su come i batteri resistenti ai farmaci modificano i loro ribosomi per difendersi e sviluppano resistenza batterica.

Immagine: resistenza batterica-Immagine Credito Università Dell Illinois Chicago.

“Più della metà di tutti gli antibiotici inibiscono la crescita dei batteri patogeni interferendo con la loro biosintesi proteica – un processo complesso catalizzato dal ribosoma, che è simile a “una stampante 3D che produce tutte le proteine ​​in una cellula”, ha detto Polikanov. Gli antibiotici si legano ai ribosomi batterici e interrompono questo processo di produzione delle proteine, causando la morte degli invasori batterici.

Ma molte specie batteriche hanno sviluppato semplici difese contro questo attacco. In una difesa, interferiscono con l’attività antibiotica aggiungendo un singolo gruppo metilico composto da un atomo di carbonio e tre di idrogeno ai loro ribosomi.

“Gli scienziati hanno ipotizzato che questa difesa fosse semplicemente dovuta ai batteri che bloccavano fisicamente il sito in cui i farmaci si legano al ribosoma, come mettere una puntina su una sedia“, ha detto Polikanov. Ma i ricercatori hanno scoperto una storia più complicata che hanno descritto in un articolo recentemente pubblicato su Nature Chemical Biology.

Utilizzando un metodo chiamato cristallografia a raggi X per visualizzare ribosomi resistenti ai farmaci con precisione quasi atomica, i ricercatori hanno scoperto due tattiche difensive. Hanno scoperto che il gruppo metilico blocca fisicamente il sito di legame, ma cambia anche la forma delle “viscere” interne del ribosoma, interrompendo ulteriormente l’attività antibiotica.

Superare le difese batteriche

Il laboratorio di Polikanov ha quindi utilizzato la cristallografia a raggi X per studiare come alcuni farmaci, incluso uno pubblicato su Nature dalla collaborazione UIC/Harvard nel 2021, eludono questa forma comune di resistenza batterica.

“Determinando la struttura effettiva degli antibiotici che interagiscono con due tipi di ribosomi resistenti ai farmaci, abbiamo visto ciò che non poteva essere previsto dai dati strutturali disponibili o dalla modellizzazione computerizzata“, ha detto Polikanov. “È sempre meglio vedere le strutture una volta che sentirne parlare 1.000 volte, e le nostre strutture sono state importanti per progettare questo nuovo promettente antibiotico e capire come riesce a sfuggire alle resistenze più comuni”.

La cresomicina, il nuovo antibiotico, è sintetico. È preorganizzato per evitare l’interferenza del gruppo metilico e legarsi fortemente ai ribosomi, interrompendone la funzione. Questo processo comporta il bloccaggio del farmaco in una forma pre-ottimizzata per legarsi al ribosoma, aiutandolo ad aggirare le difese batteriche.

“Si lega semplicemente ai ribosomi e agisce come se non gli importasse se ci fosse o meno questa metilazione”, ha detto Polikanov. “Supera facilmente molti dei tipi più comuni di resistenza ai farmaci”.

Il potenziale promettente della cresomicina

Negli esperimenti sugli animali condotti ad Harvard, il farmaco ha protetto contro le infezioni da ceppi multiresistenti di malattie comuni tra cui Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa. Sulla base di questi risultati promettenti, il passo successivo sarà valutare l’efficacia e la sicurezza della cresomicina nell’uomo.

“Ma anche in questa fase iniziale”, secondo Polikanov, “il processo dimostra il ruolo fondamentale che la biologia strutturale svolge nella progettazione della prossima generazione di antibiotici e altri farmaci salvavita“.

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“Senza le strutture, saremmo ciechi riguardo al modo in cui questi farmaci si legano e agiscono sui ribosomi modificati resistenti ai farmaci“, ha aggiunto Polikanov. “Le strutture che abbiamo determinato hanno fornito informazioni fondamentali sui meccanismi molecolari che consentono a questi farmaci di eludere la resistenza batterica”.

Sintesi dell editore:

“Molti antibiotici costituiti da piccole molecole prendono di mira il ribosoma batterico e vi sono molte corrispondenti modifiche ribosomiali che conferiscono resistenza, riducendo l’affinità di legame di queste molecole. Un modo per aumentare la loro affinità sarebbe quello di bloccare queste molecole in una conformazione ideale per il legame. Wu et al. hanno utilizzato informazioni provenienti dall’analisi strutturale dei ribosomi legati ad antibiotici precedentemente sviluppati per progettare una molecola conformazionalmente limitata, chiamata cresomicina, che adotta l’esatta conformazione necessaria per il legame. Esperimenti computazionali, strutturali e biochimici hanno confermato la modalità di legame prevista. La cresomicina inibisce potentemente i batteri Gram-negativi e positivi, compresi i ceppi multiresistenti, sia in vitro che in un modello di infezione nel topo“, Michael A. Funk.

Fonte: Science